Theophyllin / Methyxanthin

Definition: Theophyllin gehört zu den Methylxanthinen (= Derivat der Purinbase Xanthin) und weist eine bronchospasmolytische und antiphlogistische Wirkung auf durch Hemmung verschiedener Phosphodiesterasen.

Wirkungsmechanismus: Hemmung der Phosphodiesterasen vor allem in der glatten Bronchialmuskulatur sowie in Immunzellen:

→ I: Unselektiver Phosphordiesterase-Hemmer: 

 1) Durch PDE-Hemmung, insbesondere von PDE4 und PDE5, manifestiert sich ein Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration und in der Folge kommt es zur Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur mit Bronchodilatation.

→ 2) Antiphlogistische Wirkung: In Immunzellen (Mastzellen und weiteren Entzündungszellen) führt die Blockade der PDE4 zur Hemmung der Mediatorenfreisetzung und Steigerung der mukoziliären Clearance. 

→ II: Adenosin-Rezeptor-Antagonist: Die kompetitive Antagonisierung der bronchialen A-1-Rezeptoren (und A-2-Rezeptoren) wirkt zusätzlich bronchodilatatorisch.

→ III: Weitere Wirkungsmechanismen: Sind insbesondere die Mobilisierung intrazellulären Kalziums sowie die Freisetzung endogener Katecholamine.

 

Klinisch-relevant: Zudem antagonisiert Theophyllin weitere Adenosin-Rezeptoren:

→ A) A1-Rezeptoren: Bronchien, Herz,

→ B) A2a/b-Rezeptoren: Zentrales Nervensystem, Immunsystem, Herz und

→ C) A3-Rezeptoren: Zentrales Nervensystem und Leukozyten.

 

Wirkung:

→ I: Bronchodilatation,

→ II: Steigerung der mukozillären Klärung,

→ III: Antiphlogistische Wirkung,

→ IV: Steigerung der Atemmuskelkontraktilität,

→ V: Zentrale Atemstimulation,

→ VI: Drucksenkung im Lungenkreislauf.

 

Indikation:

→ I: Asthma bronchiale:

→ 1) Gerade bei mittelschweren/schweren (akuten) Asthmaanfällen bzw. dem Status asthmaticus. Hier wird es intravenös verabreicht.

→ 2) In der Dauertherapie spielt es nur eine untergeordnete Rolle, wird in Retardform appliziert und unterliegt einem Drug-monitoring.

→ II: Status asthmaticus.

→ III: Asthma cardiale in Form einer ergänzenden Therapie.

→ IV: COPD: Ist als Langzeittherapeutikum wirksam, jedoch nur Mittel der 3. Wahl.

→ V: Zentrale Atemregulationsstörungen.

→ VI: Antidot bei bestehender Überdosierung mit Adenosin.

 

Klinisch-relevant:

→ A) Eine Kombination mit den inhalativen ß-2-Sympathomimetika führt zum additiven Effekt mit Steigerung der:

→ 1) Bronchodilatation und

→ 2) Mukozillären Clearance.

→ B) Theophyllin muss bei der i.v. Applikation sehr langsam (20-30min) verabreicht werden, um mögliche Komplikationen wie

→ 1) Rapider Blutdruckabfall, 

2) Gefährliche Herzrhythmusstörungen und

→ 3) Generalisierte Krampfanfälle zu vermeiden.

→ C) Weitere Effekt sind:

70 Wirkung des Theophyllins auf die verschiedenen Organe

 

Pharmakokinetik:

→ I: Nach oraler Gabe wird Theophyllin gut resorbiert und weist eine gute Bioverfügbarkeit (95%; unterliegt aber einer sehr hohen interindividuelle Variabilität); es ist für die inhalative Darreichung nicht geeignet.

→ II: Die therapeutische Breite (Siehe auch Theophyllin-Intoxikation) ist jedoch mit einem Plasmaspiegel zwischen 8-15mg/l sehr gering; es Bedarf eines Drug-Monitoring (insbesondere zu Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen) bei Dauermedikation.

III: Es wird in der Leber über das Cytochrom-P-450-System (CYP1A2, CYP3A4) durch Hydoxylierung oder Desmethylierung metabolisiert; nur ein geringer Anteil wird unverändert über die Niere eliminiert.

IV: HWZ: Die Plasma-Halbwertszeit unterliegt interindividuell starken Schwankungen:

→ 1) Bei Kindern und Rauchern liegt die HWZ bei 3-5 Stunden, bei Erwachsenen bei 8 Stunden.

→ 2) Bei Patienten jenseits des 60. Lebensjahrs oder bestehender Leber-, Nieren- und Rechtsherzinsuffizienz, sowie bei fieberhaften Infekten kann die HWZ bis zu 24 Stunden anhalten.

71 Pharmakokinetik des Theophyllin

 

  Nebenwirkungen: Die unerwünschten Wirkungen treten ab Plasmakonzentrationen von 20µg/ml auf:

→ I: Zentral-nervös: Durch Hemmung an präsynaptischen Adenosin-Rezeptoren mit Unruhe, Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, sowie zerebrale Krampfanfälle (jedoch zumeist erst bei toxischem Serumspiegel > 35mg/l).

II: Kardial: Supraventrikuläre - und ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardien, tachykarde ventrikuläre Rhythmusstörungen.

→ III: GIT: Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

IV: Hypokaliämie und allergische Reaktionen mit Hautrötung, Urtikaria, etc.

 

Kontraindikationen:

→ I: Frischer Myokardinfakt,

II: Hypertrophe-obstruktive Kardiomyopathie, 

III: Schwere arterielle Hypertonie bzw. hypertensive Krise,

→ IV: Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sowie die

→ V: Hyperthyreose und Epilepsie.

095 Klinische Tipps bei der Behandlung mit Theophyllin

 

Wechselwirkungen:

→ I: Theophyllin verstärkt die Wirkung von ß-2-Sympathomimetika (insbesondere auch die kardialen Nebenwirkungen wie z.B. Tachykardie etc.).

→ II: Vermindert die Wirkung von Lithium und Benzodiazepinen.

III: Steigerung der Theophyllin-Konzentration: Durch Medikamente wie Cimetidin, Makrolid-Antibiotika, Chinolone, Allopurinol, Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem), Furosemid, orale Kontrazeptiva, Methotrexat etc. Ursache ist eine verminderte Elimination von Theophyllin mit konsekutiver Erhöhung des Plasmaspiegels.

→ IV: Wirkungsverstärkung bei Kombination mit Glukokortikoiden.

→ V: Senkung der Theophyllin-Konzentration: Rifampicin, Isoniazid, Phenytoin, Carbamazepin, starkes Rauchen durch Induktion der abbauenden Enzyme (CYP1A2) etc.