Amiodaron / Klasse-III Antiarrhythmikum

Definition: Bei Amiodaron handelt es sich um ein Klasse-III-Antiarrhythmikum und stellt biochemisch ein jodsubstituiertes Molekül dar, das insbesondere die spannungsabhängigen Kalium-Kanäle in der Repolarisationsphase blockiert und so zu einer selektiven Verlängerung des Aktionspotenzials führt.

 

Wirkung:

→ I: Amiodaron hemmt in der Repolarisationsphase die spannungsabhängigen Kalium-Kanäle.

→ II: Zudem blockiert es auch noch die Natrium- und Kalzium-Kanäle und verlangsamt hierdurch die Depolarisation der Schrittmacherzellen im Sinusknoten mit konsekutiver Abnahme der Herzfrequenz.

→ III: Agiert als nicht-kompetitiver Alpha- und Beta-Rezeptor-Antagonist, wodurch die Noradrenalin-Exozytose aus der peripheren sympathischen Nervenendigung unterbunden wird.

→ IV: Klinische Auswirkung ist eine elektrokardiograpisch nachweisbare Verlängerung des QRS-Komplexes und der PQ-Zeit.

050 Wirkung von Amiodaron auf das Aktionspotenzial

 

Indikation:

→ I: Akuttherapie:

→ 1) Mittel der 1. Wahl bei hämodynamisch stabilen ventrikulären Tachykardie.

→ 2) Mittel der Wahl bei therapierefraktärem Kammerflimmern und pulsloser ventrikulärer Tachykardie.

→ 3) Schwere, z.T. therapieresistente supraventrikuläre - (z.B. Vorhofflimmern) und ventrikuläre Tachykardien bei bestehender linksventrikulärer Herzinsuffizienz. Beim Vorhofflimmern sollte es jedoch aufgrund der z.T. schweren Nebenwirkungen nur bei therapeutischen Versagen anderer Antiarrhythmika oder bei ventrikulärer Vorschädigung eingesetzt werden.

 

Pharmakokinetik:

→ I: Nach oraler Applikation wird Amiodaron unvollständiger resorbiert; die Bioverfügbarkeit ist sehr variabel und liegt (first-pass-Effekt) zwischen 25-80%.

→ II: Die Substanz wird in der Leber über die CYP 3A4 in den wirksamen Metaboliten Desethylamiodaron verstoffwechselt.

→ III: Die Elimination von Amiodaron und seines Hauptmetaboliten erfolgt sehr langsam, überwiegend biliär (HWZ liegt bei 52d).

→ IV: Die ausgeprägte Lipophilie der Substanz ruft eine große Affinität zu den verschiedenen Geweben (flaches Kompartiment Myokard, Muskeln), insbesondere zum tiefen Kompartiment (Fettgewebe, Kornea, Haut, Lunge, Leber, Nervengewebe) hervor.

→ V: Um eine schnelle therapeutische Wirkung zu erlangen, muss das Myokard mit Hilfe einer hohen Initialdosis aufgesättigt werden (Latenz von wenigen Tagen bis 2 Wochen). Anschließend wird eine geringere Erhaltungsdosis verabreicht.

→ VI: Dosierung:

→ 1) Die Aufsättigung  wird durch die Gabe von 3x 200mg/d bis max. 3x 400mg/d oral über einen Zeitraum von 10-14d begonnen. Grund der hohen Aufsättigungsdosis ist die ausgeprägte Lipophilie von Amiodaron in den tiefen Kompartimenten der verschiedenen Gewebe.

2) Erhaltungsdosis: Bei anhaltender Therapie sollte die Erhaltungsdosis maximal 200mg/d nicht überschreiten.

→ 3) Intravenöse Gabe: Initialdosis 5mg/kgKG über 5min, nach 15min ist eine Wiederholung möglich oder 300mg in einer 5%igen Glukoselösung über 20min. Bei intravenöser Applikation erfolgt der Wirkungseintritt nach wenigen Minuten, die maximale Wirkung wird nach 15min erreicht und eine Umverteilung in tiefere Kompartimente erfolgt nach 4h.

051 Wichtige Daten des Amiodarons

 

 

Klinisch-relevant: Bei vorzeitigem Übergang in die Erhaltungsdosis kann die Amiodarondosis aufgrund einer Umverteilung in tiefere Kompartimente unter die therapeutisch wirksame Grenze fallen.

 

Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen entwickeln sich aufgrund der Ablagerung und Speicherung von Amiodaron in den verschiedenen Geweben. Hierzu zählen:

→ I: Extrakardiale Nebenwirkungen:

→ 1) Amiodaron-Keratopathie: Infolge von (gelbbraunen) Mikroablagerung in der Kornea und Entwicklung möglicher Sehstörungen. Ist zumeist innerhalb eines Zeitraumes von 6-12 Monaten nach Absetzten der Substanz reversibel.

→ 2) Haut: Durch Amiodaronablagerung kann sich eine Photosensibilität mit Ausbildung eines Erythems manifestieren; weitere dermatologische Veränderungen sind das Erythema nodosum und die Hyperpigmentierung.

→ 3) Leber: Isolierte Erhöhung der Transaminasen, evtl. Medikamentenhepatitis, cholestatischer Ikterus bis hin zur Leberzirrhose. Aber auch gastroenterologische Störungen mit Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation.

→ 5) Lunge: Eine sehr seltene, aber komplikationsreiche NW ist die alveoläre oder interstitielle Pneumonie mit der Gefahr der Ausbildung einer Lungenfibrose (insbesondere bei lang dauernder, hoch dosierter Anwendung).

→ 6) Nervensystem: Es können neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Tremor, periphere Neuropathien wie Parästhesien und Ataxie hervorgerufen werden.

 

Klinisch-relevant: Amiodaron hat zusätzlich Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion.

→ A) Hypothyreose: Amiodaron blockiert die T4-Dejodase und verhindert somit die Umwandlung des weniger stoffwechselaktiven T4 in das aktive T3. Hierdurch entsteht das stoffwechselinaktive rT3 (reverse T3). Zudem antagonisiert die T3-Wirkung am Hormon-Rezeptor.

→ B) Hyperthyreose: Der hohe Jodanteil im Amiodaronmolekül (37%) kann bei vorbestehender SD-Autonomie eine Hyperthyreose mit deutlich erhöhtem T3 bis hin zur thyreotoxischen Krisen auslösen.

  → II: Kardiale Nebenwirkungen:

→ 1) Bei zu schneller i.v. Applikation kann es zum deutlichen Blutdruckabfall kommen.

→ 2) Proarrhythmische Wirkung mit Auslösung von Bradykardien, sinuatrialer oder atrioventrikuläre Überleitungsstörungen. Im Vordergrund der kardialen Nebenwirkungen steht jedoch die dosisabhängige Verlängerung des Aktionspotenziales und der QT-Zeit mit erhöhter Gefahr der Entwicklung von ventrikulären Extrasystolen bis hin zur Torsades-de-pointes-Tachykardie.

→ 3) Prädisponierender Faktor für die Herzrhythmusstörungen durch Amiodaron ist die Hypokaliämie, die insbesondere durch Pharmaka wie Schleifendiuretika, Thiazide, Laxanzien etc. hervorgerufen werden kann. 

 

  Kontraindikationen: Bestehen für Amiodaron bei:

 I: Kardiale Vorerkrankungen: Wie Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, vorbestehende QT-Verlängerung, AV-Block II/III Grades, aber auch schwere Hypotonie und dekompensierte Herzinsuffizienz.

→ II: Jodallergie,

→ III: Schilddrüsenerkrankungen, 

 IV: Schwere (obstruktive) Lungenerkrankungen, 

→ V: In der SS und Stillzeit (= bei gebährfähigen Frauen sollte während der Amiodaron-Therapie eine ausreichende Kontrazeption erfolgen).

→ VI: Eine gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern ist auch kontraindiziert.

 

 

Wechselwirkungen: Amiodaron ist nicht nur Substrat der CYP3A4, sondern stellt auch einen Inhibitor der CYP 1A2, CYP 2D6 und CYP 3A4 dar. Wichtige Wechselwirkungen bestehen bei der Kombination mit:

→ I: Phenprocoumon/Wafarin: Gefahr schwerer Blutungen.

→ II: Simvastatin: Erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse.

III: Cyclosporin: Verstärkung der kardiotoxischen und zentralnervösen NW.

→ IV: Bei gleichzeitiger Therapie mit Betablockern und Ca2+-Antagonisten kommt es zu einem additiven Effekt am Sinus- und AV-Knoten.

→ V: Hemmung des Digoxinabbaus mit Gefahr der Digoxinintoxikation. Eine Umstellung auf Digitoxin ist möglich.