Nifedipin / Amlodipin / Dihydropyridine

Definition:

→ I: Bei den Dihydropyridine handelt es sich um Kalziumantagonisten, deren Leitsubstanz das Nifedipin ist.

→ II: Weitere bedeutsame Vertreter dieser Gruppe sind u.a.:

→ 1) Amlodipin,

→ 2) Nimodipin und

→ 3) Felodipin etc.

 

Wirkungsmechanismus:

→ I: Dihydropyridine binden gewöhnlich an den inaktivierten L-Typ-Kanal und entwickeln in therapeutischer Dosierung ihren Effekt an den glatten Muskelzellen der Arterien und Arteriolen einschließlich der Kornararterien.

→ II: Somit weisen die Dihydropyridine eine signifikante Gefäßselektivität auf und haben im Vergleich zu den Phenylalkylaminen und Benzothiazepinen nur eine sehr gering ausgeprägte Wirkung auf den Herzmuskel.

 

Wirkung:

→ I: Die Gabe von Nifedipin führt zu einer raschen Blutdrucksenkung durch Vasodilatation insbesondere des arteriellen Schenkels und konsekutiver Senkung der Afterload. Folge ist eine verbesserte Ventrikelentleerung mit Verminderung des mykardialen O2-Verbrauchs. Gegenregulatorisch kommt es zu einer reflektorischen Sympathikus- (reflektorische Tachykardie) und Renin-Angiotensin-Aldosteron Aktivierung.

II: Neuere Präparate wie Nisoldipin, Felodipin, Amlodipin etc. besitzen eine langsamer einsetzende Wirkung und eine deutlich längere Plasma-HWZ, sodass die gegenregulatorischen Prozesse deutlich geringer ausfallen.

 

→ Indikation: Die Dihydropyridine werden insbesondere:

→ I: Als Basistherapeutikum der arteriellen Hypertonie (wenn ß-Blocker, ACE-Hemmer nicht ausreichen oder kontraindiziert sind) sowie in der Akuttherapie der hypertensiven Krise,

→ II: Bei der vasospastischen -, instabilen - und der Prinzmental-Angina und nicht zuletzt

→ III: Im Rahmen des Raynaud-Phänomens.

 

Klinisch-relevant: Dihydrophyridine können in der Intervalltherapie der koronaren Herzkrankheit eingesetzt werden. Jedoch besteht gerade in der Therapie mit dem schnell wirkenden Nifedipin bei Patienten mit KHK eine erhöht Mortalität; vermutet wird, dass der rasche Blutdruckabfall mit der darauf folgenden, reflektorischen Sympathikus-Aktivierung zu einer verminderten Koronardurchblutung führt.

 

Pharmakokinetik:

→ I: Nifedipin wird nach oraler Gabe enteral rasch (und fast vollständig 90%) resorbiert und weist aufgrund des first-pass-Effektes eine Bioverfügbarkeit von 45-65% auf.

→ II: Die Metabolisierung erfolgt über Aromatisierung und Hydroxylierung hepatisch; folglich ist eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz obligat.

→ III: Die Wirkdauer bei peroraler Applikation liegt zwischen 4-6h, bei der retardierten Form sogar bei 8-12h und die Eliminationshalbwärtszeit beträgt 5 Stunden (2-5h). 

 

Nebenwirkungen: Wichtige Nebenwirkungen bei den Dihydropyridinen, vor allem bei (unretardiertem) Nifedipin, sind u.a.:

→ I: Auslösung eines Angina pectoris Anfalls infolge einer reflektorischen Tachykardie mit erhöhtem kardialem O2-Verbrauch. Als Pathomechanismus wird das Steal-Phänomen angenommen, bei dem es zugunsten der generalisierten Vasodilatation zu einer Minderperfusion im poststenotischen Bereich kommt.

→ II: Vegetative Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schwindel, Wärmegefühl, Flush etc.

→ III: Weitere Nebenwirkungen: Sind u.a.

→ 1) Prätibiale - und Knöchelödeme, die vermehrt unter der Nifedipin-Therapie auftreten und keineswegs kardial bedingt sind; vielmehr sind sie Ausdruck einer starken Vasodilatation mit erhöhter kapillärer Filtration (keine Diuretika). 

→ 2) Überempfindlichkeitsreaktionen mit Pruritus, Urtikaria und Exanthem.

→ 3) Leberfunktionsstörungen mit Erhöhung der Transaminasen und evtl. Ikterus.

→ 4) Sehr selten Hypertrophie der Gingiva.

 

Kontraindikationen: Es bestehen bei der Behandlung mit Nifedepin bedeutsame Kontraindikationen; hierzu zählen:

→ I: Kardiale Erkrankungen:

→ 1) Schwere stenosierende Herzvitien wie die Aortenklappenstenose, aber auch die hypertrophe obstruktive CM (Ursache ist die durch die Vasodilatation hervorgerufene Nachlastsenkung mit konsekutiver Abnahme der Koronarperfusion).

→ 2) Deutliche Hypotension (< 90mmHg) und Schock.

3) Instabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom einschließlich des akuten Myokardinfarktes und das sich anschließende Zeitintervall von 4 Wochen.

→ 4) Herzinsuffizienz NYHA III-IV.

→ II: Schwangerschaft und Stillzeit.

→ III: Relative Kontraindikationen stellt die Kombination mit Nitraten dar, da es hierbei zu überschießenden RR-Abfällen kommen kann.

 

Wechselwirkungen:

→ I: Die Gabe von weiteren Antihypertensiva und Narkotika haben haben einen additiven blutdrucksenkenden Effekt.

→ II: NSAR hemmen über die Prostagladinsynthese die Na+- Wasserretention mit verminderter RR-Senkung.