Herzglykoside / Digoxin /Digitoxin

Definition:

→ I: Die u.a. aus dem Fingerhut ( Maiglöckchen) gewonnenen Herzglykoside weisen ein mit Genin, Aglycon, mehreren Zuckermolekülen und einem Lactoning substituiertes Steroidgerüst auf.

→ II: Wichtige Vertreter in der kardiologischen Behandlung sind:

→ 1) Digoxin und

→ 2) Digitoxin.

 

Wirkungsmechanismus: Herzglykoside wirken:

I: Positiv inotrop,

→ II: Negativ dromotrop

III: Negativ chronotrop und

→ IV: Positiv bathmotrop.

I: Positiv inotrop: Die membranständige Na/K-ATPase der Herzmuskelzelle hat eine ganz wesentliche Beteiligung bei der Aufrechterhaltung des Membranpotenzials. Herzglykoside binden hochselektiv an die Alpha-Untereinheit der Na/K-ATPase und hemmen diese reversibel. Hierdurch steigt die intrazelluläre Na-Konzentration, die wiederum den Na/Ca-Aniport ( 3Na gegen 1Ca) blockiert. Folge ist eine Zunahme der intrazelluläre Ca-Konzentration, die ihrerseits die Freisetzung von Ca aus dem sarkoplasmatischen Retikulum fördert. Somit wird die elektromechanische Kopplung des Herzens durch Steigerung der Kontraktionskraft verbessert.

 

Klinisch-relevant: Extrazelluläres Kalium hemmt die Bindung der Herzglykoside an die Na/k-ATPase, sodass:

→ A) Eine Hypokaliämie die Wirkung der Herzglykoside verstärkte und

→ B) Eine Hyperkaliämie die Wirkung abschwächt.

 

II: Negativ dromotrop: Herzglykoside verlangsamen die Erregungsweiterleitung in den Vorhöfen und  Kammern und erhöhen gleichzeitig die Refraktärzeit im AV-Knoten.

→ III: Negativ chronotrop: Es stellt sich eine Abnahme der Herzfrequenz durch Erhöhung des Vagotonus und reflektorischer Senkung des Sympathotonus ein.

→ IV: Positiv bathmotrop: Zudem steigern Digitalispräparate die Erregbarkeit der Herzmuskelzellen durch Senkung der Reizschwelle, die zur Verkürzung der Refraktärzeit im Vorhof- und Kammermykard führt. Folge ist ein erhöhtes Risiko von ektopen Erregungsbildungen (= gerade ventrikuläre Herzrhythmusstörungen).

 

Wirkung:

→ I: Steigerung des Schlagvolumens und somit

→ II: Steigerung des Herzminutenvolumens

III: Abnahme des enddiastolischen Restvolumens,

→ IV: Abnahme der Herzfrequenz, sowie

V: Die Senkung des peripheren Widerstandes und des myokardialen O2-Verbrauchs.

→ VI: Weitere klinische Zeichen der Glykosidwirkung: Reduktion der peripheren Ödeme durch Steigerung der Diurese und Verbesserung der Leistungsfähigkeit.

 

Indikation:

→ I: Chronische Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III/IV, sowie im Stadium NYHA II bei Persistenz der Symptome trotz adäquater medikamentöser Therapie.

→ II: Tachyarrhythmia absoluta bei chronischem Vorhofflimmern (→ negativ dromotrop).

→ III: Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien (→ negativ dromotroper Effekt).

 

Dosierung: Allgemein ist die Digitalis-Dosierung altersabhängig und wird bei älteren Patienten > 65. Lj. niedriger gewählt, während jüngere Patienten höhere Dosen erlangen. Bei der Substanzen-Aufdosierung bestehen verschiedene Optionen:

I: Schnelle Aufsättigung: Nur bei schweren Tachykardien:

→ 1) Digoxin: 3x 0,4mg i.v./d

2) Digitoxin: 3x 0,25mg i.v./d; anschließend Gabe der Erhaltungsdosis.

→ II: Mittelschnelle Aufsättigung:

→ 1) Digoxin: 0,4mg i.v./d oder doppelte Erhaltungsdosis oral über 3 Tage; anschließend Erhaltungsdosis.

→ 2) Digitoxin: 0,3mg i.v./d oder 0,3mg/d oral über 3 Tage; anschließend Erhaltungsdosis.

→ III: Langsame Aufsättigung: Es wird initial mit der Erhaltungsdosis begonnen. Bei diesem Aufsättigungsverfahren wird die Vollwirkung bei Digoxin nach 8 Tagen, bei Digitoxin nach ca. 4 Wochen erreicht.

039 Erhaltungdosis therapeutische Serumkonzentration der Herzglykoside

 

Klinisch-relevant:

→ I: Digoxin-Erhaltungsdosis: 0,25-0,375mg/d;

→ II: Digitoxin-Erhaltungsdosis: 0,07-0,1mg/d;

→ III: Die Herzglykoside haben eine geringe therapeutische Breite.

→ IV: Der therapeutische Serumspiegel liegt bei:

→ 1) Digoxin: Zwischen 0,8-2ng/ml und

→ 2) Digitoxin: Zwischen 10-30ng/ml.

 

Pharmakokinetik: Die unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften der Herzglykoside sind entscheidend für die Auswahl des Präparates.

I: Digoxin:

→ 1) Wird nach oraler Gabe zu 60-90% resorbiert und ist aufgrund seiner geringeren HWZ (1-2d) besser steuerbar.

→ 2) Da es unverändert renal ausgeschieden wird, muss die Dosis bei bestehender Niereninsuffizienz wegen der Kumulationsgefahr angepasst werden.

→ 3) Ab einer glomerulären Filtrationsrate < 80ml/min sollte Digitoxin bevorzugt werden.

38 Pharmakokinetik der Herzglykoside

 

Klinisch-relevant:

→ 1) Zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate existiert die Formel nach Cockroft-Gault:

GF= (140-Alter) x Gewicht x Fg / Kreatinin x 72.

→ 2) Fg stellt einen Faktor dar und beträgt bei:

→ A) Frauen: 0,85 und

→ B) Männern: 1,0.

 

II: Digitoxin:

→ 1) Weist einen langsameren Wirkungseintritt auf und ist deshalb in der Akutsituation eher ungeeignet.

→ 2) Aufgrund seiner geringeren Abklingquote (HWZ 7-9d) ist die Wirkung protrahiert und schlechter steuerbar.

→ 3) Nach oraler Aufnahme hat Digitoxin eine biologische Verfügbarkeit von 90-100%; es wird zu 40% durch Konjugation mit Schwefelsäure oder Glucuronsäure hepatisch metabolisiert und biliär ausgeschieden (enterohepatischer Kreislauf).

 

Klinisch-relevant: Bei Niereninsuffizienz nimmt die hepatische Metabolisierung und die biliäre Ausscheidung des Digitoxins kompensatorisch zu, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

 

Nebenwirkungen:

→ I: Kardial:

→ 1) Aufgrund der negativ dromotropen Wirkung sind bardykarde Rhythmusstörungen wie Schenkelblock und AV-Blockierungen möglich.

→ 2) Des Weiteren besteht, infolge der positiv bathmotropen Wirkung (mit Senkung der Reizschwelle), die Gefahr der ektopen Erregungsbildung mit atrialen Tachykardien/ventrikulären Tachykardien, ventrikulären Extrasystolen (Bigeminus) bis hin zum Kammerflimmern.

→ II: GIT-Beschwerden: Mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

III: Zentralnervöse Störungen: Sehstörungen mit Farbwahrnehmungsstörungen (Gelbsehen) und gerade bei älteren Patienten entwickeln sich nicht selten Verwirrtheitszustände und Halluzinationen.

IV: Gefahr der Digitalisintoxikation.

 

Klinisch-relevant:

→ I: Die Wirkung der Herzglykoside wie durch Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperkalzämie verstärkt.

→ II: Weitere Faktoren, die die Glykosidempfindlichkeit steigern:

→ 1) KHK, Myokardinfarkt, Myokarditis, Hypoxie und Veränderungen des Säure-Basen-Haushaltes.

→ 2) Höheres Lebensalter und Hypothyreose.

III: Faktoren, die die Glykosidempfindlichkeit senken: Sind u.a. Fieber und Hyperthyreose z.B. bei Morbus Basedow oder Schilddrüsenautonomie.

 

Kontraindikationen:

→ I: Sick-Sinus-Syndrom und das Karotis-Sinus-Syndrom.

→ II: AV-Block II und III. Grades.

→ III: WPW-Syndrom.

→ IV: Ventrikuläre Tachykardie.

→ V: Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperkalzämie.

 

Merke:

Hypertrophe-obstruktive Kardiomyopathie: Die muskuläre Obstruktion des Ausflusstraktes bei HOCM wird durch positiv inotrope Substanzen (Herzglykoside, ß2-Sympathomimetika) verstärkt. Des Weiteren können vorlastsenkende Pharmaka durch Verminderung des Füllungsdrucks eine akute Dekompensation hervorrufen.

 

Wechselwirkungen:

→ I: K und Mg-Verlust, verursacht durch Hydrochlorothiazid, Schleifendiuretika, Laxantien, Salicylate, Glukokortikoide, verstärken die Digitaliswirkung.

→ II: Kalziumsalze verstärken den Digitaliseffekt.

→ III: Eine Kombination mit Sympathomimetika oder trizyklischen Antidepressiva unterstützt die Entwicklung von Herzrhythmusstörungen.

→ IV: Tetrazykline und Amiodaron verringern die renale Clearance und erhöhen den Glykosid-Plasmaspiegel.

→ V: Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton) vermindern die Glykosidwirkung.

 040 Wechselwirkung verschiedener Pharmaka mit Herzglykosiden