Beta-Rezeptor-Antagonisten / Beta-Blocker

→ Definition: Bei den Beta-Blockern handelt es sich um Sympatholytika, die kompetitiv die Sympathikuswirkung hemmen und u.a. in der Therapie der Hypertonie, Rhythmusstörungen, KHK und des Myokardinfarktes eingesetzt werden.

 

→ Klassifikation: Die Beta-Rezeptor-Antagonisten unterscheiden sich in ihren Eigenschaften. Hierzu gehören:

→ I: Beta-Rezeptor-Selektivität:

→ 1) Unselektive ß-Blocker: Sie entwickeln ihre Wirkung sowohl an ß1- als auch an  ß2-Rezeptoren. Hierunter fallen z.B. Propranolol und Carvedilol.

2) ß1-selektive Blocker: Sie spielen in der Pharmakotherapie die wichtigere Rolle, da sie die durch den ß2-Antagagonismus induzierten Nebenwirkungen (wie z.B. Bronchospasmus, Hemmung der Glykogenolyse, Durchblutungsstörungen) weniger/nicht aufweisen. Hierzu gehören Metoprolol, Bisoprolol und Nebivolol.

 

→ Klinisch-relevant: Mit steigender Dosierung nimmt die Kardioselektivität ab (Zunahme der Wirkung an ß2-Rezeptoren.

 

II: Partiell-agonistische Wirkung: Einige ß-Rezeptor-Antagonisten weisen eine partiell agonistische Wirkung auf. Demzufolge habe sie eine intrinsisch-sympathomimetische Aktivität. Hierzu gehören:

→ 1) Pindolol: Wirkt sowohl an den ß1 als auch an den ß2-Rezeptoren partiell agonistisch.

→ 2) Celiprolol: Wirkt nur an den ß2-Rezeptoren partiell agonistisch.

 

Merke:

→ A) Beta-Blocker, die die Fähigkeit besitzen, gleichzeitig aktivierende als auch blockierende Wirkungen aufzuweisen, haben eine partiell-agonistische Aktivität.

→ B) Ursache ist, dass Beta-Blocker eine ähnliche chemische Struktur wie ß2-Sympathomimetika haben.

→ C) Hierbei hängt die stimulierende bzw. blockierende Wirkung vom Sympathotonus ab, sodass bei niedrigem Sympathotonus der ß-agonistische Effekt überwiegt und die Ruhefrequenz zunimmt, während bei hohem Sympathikotonus der antagonistische Effekt überwiegt (= Herzfrequenz wird gesenkt). Diese Wirkung kann man sich bei Patienten mit Bradykardie oder Bronchospasmus zunutze machen.

→ D) Da jedoch ß-Blocker mit ISA keinen Vorteil (eher Nachteil) bei der Behandlung des Myokardinfarktes haben, sind sie heute eher obsolet.

 

→ III: Vasodilatatorische Wirkung: Hierfür wurden 2 Beta-Blocker entwickelt:

→ 1) Carvedilol: Über die Enantiomere (S-/R+) des Carvedilol werden ß1, ß2 und Alpha-1-Rezeptoren (das R+ Enantiomer blockiert ausschließlich Alpha-1-Rezeptoren) antagonisiert; Folge ist eine Vasodilatation.

→ 2) Nebivolol: Steigert die NO-Synthese aus Arginin und wirkt somit vasodilatatorisch.

IV: Lipophilie: Lipophile Beta-Blocker (z.B.Propranolol, Carvedilol) weisen eine hohe Membranstabilität auf, sodass eine Depolarisation durch Anheben des Membranpotenzials erschwert ist; hierdurch wird u.a. eine negativ inotrope und chronotrope Wirkung erzielt. Des Weiteren sind lipophile Substanzen gut ZNS-gängig und werden über die Leber metabolisiert.

016 Hydrophile, lipophile Beta-Blocker

 

Wirkung: Entwickelt sich durch kompetitive Hemmung adrenerger Substanzen am ß-Rezeptor.

I: ß1-Rezeptor:

→ 1) Herz: Negativ inotrop, negativ chronotrop und negativ dromotrop.

→ 2) Niere: Abnahme der Reninfreisetzung.

→ 3) Fettgewebe: Abnahme der Lipolyse.

→ II: ß2-Rezeptoren:

→ 1) Glatte Muskulatur: Steigerung der Kontraktilität glatter Muskelzellen mit konsekutiver Tonuserhöhung.

→ 2) Pankreas: Hemmung der Insulinsekretion.

 

Merke:

→ A) Kompetitiv Hemmung: Agonist und Antagonist konkurrieren um die gleiche Bindungsstelle.

→ B) Nichtkompetitive Hemmung: Hierbei bindet der Antagonist an eine andere Bindungsstelle als der Agonist. Dies führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptormoleküls für den Agonisten, sodass eine Bindung abgeschwächt bzw. unmöglich ist.

 

Indikation:

→ I: Arterielle Hypertonie: ß-Blocker stellen ein Mittel der 1. Wahl bei der Therapie der arteriellen Hypertonie dar. Die Wirkung entwickelt sich über eine Latenz von 2-3 Wochen und beruht auf folgenden Faktoren:

→ 1) Senkung des Herzminutenvolumens infolge negativ inotroper und chronotroper Wirkung.

→ 2) Hemmung der Reninfreisetzung aus den juxtaglomerulären Zellen mit konsekutiv verminderter Produktion von Angiotensin II.

→ 3) Steigerung der Barorezeptor-Empfindlichkeit, die bei Hypertonikern deutlich vermindert ist.

II: Koronare Herzkrankheit: Therapie der Angina pectoris/Herzinfarkt und deren Rezidivprophylaxe durch Senkung des kardialen O2-Bedarfs und Hemmung der noradrenergen Stimulation.

III: Herzrhythmusstörungen: Sie wirken besonders gut bei tachykarden Rhythmusstörungen, gerade supraventrikulären Ursprungs (Supraventrikuläre Tachykardien > ventrikuläre Tachykardien).

→ IV: Stabile Form einer chronischen Linksherzinsuffizienz: Es erfolgt eine einschleichende Dosierung ab NYHA II über Wochen. Ziel ist die Blockade noradrenerger Stimulation. Besonders geeignete Substanzen sind Metoprolol, Bisoprolol und Carvedilol.

→ V: Weitere Indikationen: Sind:

→ 1) Hypertrophe-obstruktive CM: Durch die linksventrikuläre muskuläre Stenose im Bereich der Ausflussbahn sind sowohl positiv inotrope (z.B. SympathomimetikaHerzglykoside; verstärken die funktionelle Stenose), als auch Pharmaka, welche die Vorlast senken (z.B. Nitrate mit Gefahr der kardialen Dekompensation) kontraindiziert. Zugelassen sind ß-Blocker, sowie Ca2+-Antagonisten vom Verapamil-Typ.

→ 2) Hyperthyreose (z.B. mit Entwicklung eines Vorhofflimmerns),

→ 3) Bei Tremor und Angstzuständen werden nicht-selektive ß-Rezeptor-Antagonisten appliziert.

4) Weitwinkelglaukom: Durch topische Applikation von Timolol in die Bindehaut des Auges wird der Augeninnendruck durch Drosslung der Kammerwasserproduktion gesenkt.

→ 5) Migräneprophylaxe: Mit einer Latenz von 2-3 Wochen mindert Propranolol (Metoprolol) die Migränefrequenz.

 

Pharmakokinetik:

→ I: Lipophile ß-Blocker: Sie werden fast vollständig resorbiert, haben jedoch aufgrund ihres hohen First-pass-Effekt eine geringere Bioverfügbarkeit; die Gewebeverteilung der lipophilen Pharmaka ist sehr gut (ZNS-gängig). Die Elimination erfolgt durch hepatische Metabolisierung.

II: Hydrophile ß-Blocker: Sie werden weniger gut resorbiert, haben jedoch einen geringen/fehlenden First-pass-Effekt.

 015 Beta-Rezeptor-Blocker

→ Nebenwirkungen:

→ I: Beta-2-Hemmung:

→ 1) Bronchospasmus, gerade bei prädisponierten Patienten (Asthma bronchiale).

→ 2) Durchblutungsstörungen durch Hemmung der Dilatation glatter Muskelzellen mit konsekutiven kalten Händen und Füßen bis hin zum Raynaud-Syndrom.

→ 3) Hypoglykämieneigung durch Hemmung der Glykogenolyse. Die adrenerge Gegenregulation bei Hypoglykämie sowie die klinischen Zeichen wie Tachykardie, Tremor und Schwitzen werden blockiert.

II: Beta-1-Hemmung: Hierzu gehören Bradykardie (negativ-chronotrop), Hypotonie ( negativ-inotrop) und evtl. Ausbildung eines SA- Blocks /AV-Blocks.

III: Weitere Nebenwirkungen:

→ 1) Zentral-nervöse Störungen:

→ A) Bei den lipophilen Substanzen können sich Symptome wie Depression, sexuelle Dysfunktion, Potenzstörungen, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Angstzustände etc. manifestieren.

B) Gerade bei den ß1-selektiven-Antagonisten werden nicht selten Schlafstörungen, infolge einer Blockade der ß1-Rezeptoren im Corpus pineale mit konsekutiver Hemmung der Melantoninsythese, hervorrufen.

2) Veränderungen des Lipidstoffwechsels mit Anstieg der Triglyzeride und Abnahme von HDL, insbesondere unter der Behandlung mit ß-1-selektiven Antagonisten.

 

Merke:

Rebound-Effekt:

→ Definition: Hierbei handelt es sich um eine erhöhte Empfindlichkeit der ß-Rezeptoren gegenüber Sympathomimetika nach langandauernder ß-Blocker Therapie, infolge einer  Zunahme der ß-Rezeptoren auf der Membranoberfläche (= Up-regulation).

→ Ätiologie: Der Rebound-Effekt tritt nach plötzlichen Absetzten einer längeren Behandlung mit ß-Blockern auf.

→ Klinik: Unruhe, Schweißausbruch, Tachykardie, Blutdruckanstieg, evtl. Auslösen einer Angina pectoris bis hin zum Myokardinfarkt.

→ Therapie: Langsames Ausschleichen der Behandlung mit ß-Blockern; bei akuter Symptomatik erneutes Ansetzten der Medikation.

 

Kontraindikationen:

→ I: Absolut: Sind u.a. Bradykardie, Hypotonie, dekompensierte Herzinsuffizienz bis hin zum kardiogenen Schock, SA-Block II/III Grades, AV-Block II/III Grades, Sick-Sinus-Syndrom, Spätstadium einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, Kombinationstherapie mit einem Kalziumantagonisten von Verapamil-/Diltiazem-Typ, Asthma bronchiale.

→ II: Relativ: Hypothyreose, Diabetes mellitus, SS und Stillzeit, Kombinationstherapie mit MAO-Hemmern.

 

Wechselwirkungen:

→ I: ß-Blocker verstärken den kardiodepressiven Effekt (z.B. Bradykardie, AV-Blockierung) von Natriumkanalblockern, Amiodaron und Ca2+-Antagonisten vom Verapamil-/Diltiazem-Typ.

→ II: Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und Sulfonylharnstoffen wird verstärkt.

→ III: Bei einer Kombinationstherapie mit ß2-Mimetika kommt es zum Wirkungsverlust der Bronchodilatation.

→ IV: Die Kombination mit Herzglykosiden oder Clonidin führt zur Bradykardie bis hin zum AV-Block.

→ V: Cimetidin steigert die Plasmakonzentration lipophiler ß-Blocker wie Propranolol und Metoprolol.