Beta-Rezeptor-Antagonisten / Beta-Blocker

→ Definition: Bei den Beta-Blockern handelt es sich um Sympatholytika, die kompetitiv die Sympathikuswirkung hemmen und werden u.a. in der Therapie der Hypertonie, Rhythmusstörungen, KHK und des Myokardinfarktes eingesetzt. Sie unterscheiden insbesondere bezüglich ihrer Kardioselektivität, beta-stimulierenden Eigenschaften (intrinisch sympathomimetische Aktivität), membranstabilisierenden Wirkung und nicht zuletzt hinsichtlich ihrer Hydro- bzw. Lipophilie.

067 Wirkungsprofile einiger Beta Blocker

→ Klassifikation: Die Beta-Rezeptor-Antagonisten unterscheiden sich in ihren Eigenschaften. Hierzu gehören:

→ I: Beta-Rezeptor-Selektivität:

→ 1) Unselektive ß-Blocker: Sie entwickeln ihre Wirkung sowohl an ß1- als auch an  ß2-Rezeptoren. Hierunter fallen z.B. Propranolol und Carvedilol.

2) ß1-selektive Blocker: Sie spielen in der Pharmakotherapie die wichtigere Rolle, da sie die durch den ß2-Antagagonismus induzierten Nebenwirkungen (wie z.B. Bronchospasmus, Hemmung der Glykogenolyse, Durchblutungsstörungen) weniger/nicht aufweisen. Hierzu gehören Metoprolol, Bisoprolol und Nebivolol.

 

→ Klinisch-relevant: Mit steigender Dosierung nimmt die Kardioselektivität ab (Zunahme der Wirkung an ß2-Rezeptoren.

 

II: Partiell-agonistische Wirkung: Einige ß-Rezeptor-Antagonisten weisen eine partiell agonistische Wirkung auf. Demzufolge habe sie eine intrinsisch-sympathomimetische Aktivität (= ISA), die insbesondere bei Bradykardie und pAVK erwünscht ist (kontraindiziert beim akuten Koronarsyndrom). Hierzu gehören:

→ 1) Pindolol: Wirkt sowohl an den ß1 als auch an den ß2-Rezeptoren partiell agonistisch.

→ 2) Celiprolol: Wirkt nur an den ß2-Rezeptoren partiell agonistisch.

 

Klinisch-relevant:

→ A) Beta-Blocker, die die Fähigkeit besitzen, gleichzeitig aktivierende als auch blockierende Wirkungen aufzuweisen, haben eine partiell-agonistische Aktivität.

→ B) Ursache ist, dass Beta-Blocker eine ähnliche chemische Struktur wie ß2-Sympathomimetika haben.

→ C) Hierbei hängt die stimulierende bzw. blockierende Wirkung vom Sympathotonus ab, sodass bei niedrigem Sympathotonus der ß-agonistische Effekt überwiegt und die Ruhefrequenz zunimmt, während bei hohem Sympathikotonus der antagonistische Effekt überwiegt (= Herzfrequenz wird gesenkt). Diese Wirkung kann man sich bei Patienten mit Bradykardie oder Bronchospasmus zunutze machen.

→ D) Da jedoch ß-Blocker mit ISA keinen Vorteil (eher Nachteil) bei der Behandlung des Myokardinfarktes haben, sind sie heute eher obsolet.

 

→ III: Vasodilatatorische Wirkung: Hierfür wurden 2 Beta-Blocker entwickelt:

→ 1) Carvedilol: Über die Enantiomere (S-/R+) des Carvedilol werden ß1, ß2 und Alpha-1-Rezeptoren (das R+ Enantiomer blockiert ausschließlich Alpha-1-Rezeptoren) antagonisiert; Folge ist eine Vasodilatation.

→ 2) Nebivolol: Steigert die NO-Synthese aus Arginin und wirkt somit vasodilatatorisch.

IV: Lipophilie: Lipophile Beta-Blocker (z.B.Propranolol, Carvedilol) weisen eine hohe Membranstabilität auf, sodass eine Depolarisation durch Anheben des Membranpotenzials erschwert ist; hierdurch wird u.a. eine negativ inotrope und chronotrope Wirkung erzielt. Des Weiteren sind lipophile Substanzen gut ZNS-gängig und werden in die Leber metabolisiert.

016 Hydrophile, lipophile Beta-Blocker

 

Wirkung: Entwickelt sich durch kompetitive Hemmung adrenerger Substanzen (Katecholaminwirkung) am ß-Rezeptor. Hierdurch kommt es zur Senkung der Sinusfrequenz und der AV-Überleitung sowie zur Membranstabilisierung mit konsekutiver Unterdrückung ektoper Zentren.

I: ß1-Rezeptor:

→ 1) Herz: Negativ inotrop, negativ chronotrop und negativ dromotrop.

→ 2) Niere: Abnahme der Reninfreisetzung.

→ 3) Fettgewebe: Abnahme der Lipolyse.

→ II: ß2-Rezeptoren:

→ 1) Glatte Muskulatur: Steigerung der Kontraktilität glatter Muskelzellen mit konsekutiver Tonuserhöhung.

→ 2) Pankreas: Hemmung der Insulinsekretion.

 

Klinisch-relevant:

→ A) Kompetitiv Hemmung: Agonist und Antagonist konkurrieren um die gleiche Bindungsstelle.

→ B) Nichtkompetitive Hemmung: Hierbei bindet der Antagonist an eine andere Bindungsstelle als der Agonist. Dies führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptormoleküls für den Agonisten, sodass eine Bindung abgeschwächt bzw. unmöglich ist.

 

Indikation:

→ I: Arterielle Hypertonie: ß-Blocker stellen ein Mittel der 1. Wahl bei der Therapie der arteriellen Hypertonie dar. Die Wirkung entwickelt sich über eine Latenz von 2-3 Wochen und beruht auf folgenden Faktoren:

→ 1) Senkung des Herzminutenvolumens infolge negativ inotroper und chronotroper Wirkung.

→ 2) Hemmung der Reninfreisetzung aus den juxtaglomerulären Zellen mit konsekutiv verminderter Produktion von Angiotensin II.

→ 3) Steigerung der Barorezeptor-Empfindlichkeit, die bei Hypertonikern deutlich vermindert ist.

II: Koronare Herzkrankheit: Therapie der Angina pectoris/Herzinfarkt und deren Rezidivprophylaxe durch Senkung des kardialen O2-Bedarfs und Hemmung der noradrenergen Stimulation.

III: Herzrhythmusstörungen: Sie wirken besonders gut bei tachykarden Rhythmusstörungen, gerade supraventrikulären Ursprungs (Supraventrikuläre Tachykardien > ventrikuläre Tachykardien).

→ IV: Stabile Form einer chronischen Linksherzinsuffizienz: Es erfolgt eine einschleichende Dosierung ab NYHA II über Wochen. Ziel ist die Blockade noradrenerger Stimulation. Besonders geeignete Substanzen sind Metoprolol, Bisoprolol und Carvedilol.

068 Metoprolol

 

→ V: Weitere Indikationen:  

→ 1) Hypertrophe-obstruktive CM: Durch die linksventrikuläre muskuläre Stenose im Bereich der Ausflussbahn sind sowohl positiv inotrope (z.B. SympathomimetikaHerzglykoside; verstärken die funktionelle Stenose), als auch Pharmaka, welche die Vorlast senken (z.B. Nitrate mit Gefahr der kardialen Dekompensation) kontraindiziert. Zugelassen sind ß-Blocker, sowie Ca2+-Antagonisten vom Verapamil-Typ.

→ 2) Hyperthyreose (z.B. mit Entwicklung eines Vorhofflimmerns),

→ 3) Bei Tremor und Angstzuständen werden nicht-selektive ß-Rezeptor-Antagonisten appliziert.

→ 4) Weitere Ursachen: Hierzu zählen u.a. Digitalisüberdosierung, Herzrhythmusstörung aufgrund von trizyklischen Antidepressiva, QT-Syndrom und nicht zuletzt das Mitralklappenprolaps-Syndrom.

5) Weitwinkelglaukom: Durch topische Applikation von Timolol in die Bindehaut des Auges wird der Augeninnendruck durch Droseslung der Kammerwasserproduktion gesenkt.

→ 6) Migräneprophylaxe: Mit einer Latenz von 2-3 Wochen mindert Propranolol (Metoprolol) die Migränefrequenz.

 

Pharmakokinetik:

→ I: Lipophile ß-Blocker: Sie werden fast vollständig resorbiert, haben jedoch aufgrund ihres hohen First-pass-Effekt eine geringere Bioverfügbarkeit; die Gewebeverteilung der lipophilen Pharmaka ist sehr gut (ZNS-gängig). Die Elimination erfolgt durch hepatische Metabolisierung.

II: Hydrophile ß-Blocker: Sie werden weniger gut resorbiert, haben jedoch einen geringen/fehlenden First-pass-Effekt.

→ III: 10% der Bevölkerung sind Poor-Metabolizer für Beta-Blocker, die über das Cytochrom-P450 metabolisiert werden. Gefahr hierbei ist eine massiv erhöhte Plasmakonzentration des Medikaments mit konsekutiver deutlich verstärkter Wirkung und vermehrten Nebenwirkungen. Dies trifft vor allem für die Substanzen Metoprolol, Nebivolol und Carvedilol zu.

 015 Beta-Rezeptor-Blocker

→ Nebenwirkungen:

→ I: Beta-2-Hemmung:

→ 1) Bronchialobstruktion und Bronchospasmus, gerade bei prädisponierten Patienten (Asthma bronchiale).

→ 2) Durchblutungsstörungen durch Hemmung der Dilatation glatter Muskelzellen mit konsekutiven kalten Händen und Füßen bis hin zum Raynaud-Syndrom.

→ 3) Hypoglykämieneigung durch Hemmung der Glykogenolyse. Die adrenerge Gegenregulation bei Hypoglykämie sowie die klinischen Zeichen wie Tachykardie, Tremor und Schwitzen werden blockiert.

II: Beta-1-Hemmung: Hierzu gehören Bradykardie (negativ-chronotrop), Hypotonie ( negativ-inotrop) und evtl. Ausbildung eines SA- Blocks /AV-Blocks.

III: Weitere Nebenwirkungen:

→ 1) Zentral-nervöse Störungen:

→ A) Bei den lipophilen Substanzen können sich Symptome wie Müdigkeit, depressive Verstimmung, sexuelle Dysfunktion, Potenzstörungen, Schwindel, Kopfschmerzen, Angstzustände, Übelkeit, Diarrhö, etc. manifestieren.

B) Gerade bei den ß1-selektiven-Antagonisten werden nicht selten Schlafstörungen, infolge einer Blockade der ß1-Rezeptoren im Corpus pineale mit konsekutiver Hemmung der Melantoninsythese, hervorrufen.

2) Veränderungen des Lipidstoffwechsels mit Anstieg der Triglyzeride und Abnahme von HDL, insbesondere unter der Behandlung mit ß-1-selektiven Antagonisten.

→ 3) Selten Thrombozytopenie, Leukozytopenie und allergische Reaktionen.

→ IV: Rebound-Effekt:

→ 1) Definition: Hierbei handelt es sich um eine erhöhte Empfindlichkeit der ß-Rezeptoren gegenüber Sympathomimetika nach langandauernder ß-Blocker Therapie, infolge einer Zunahme der ß-Rezeptoren auf der Membranoberfläche (= Up-regulation).

→ 2) Ätiologie: Der Rebound-Effekt tritt nach plötzlichen Absetzten einer längeren Behandlung mit ß-Blockern auf.

→ 3) Klinik: Unruhe, Schweißausbruch, Tachykardie, weitere Herzrhythmusstörungen, Blutdruckanstieg, evtl. Auslösen einer Angina pectoris bis hin zum Myokardinfarkt.

→ 4) Therapie: Langsames Ausschleichen der Behandlung mit ß-Blockern; bei akuter Symptomatik erneutes Ansetzten der Medikation.

 

Kontraindikationen:

→ I: Absolut: Sind u.a. Bradykardie, Hypotonie, dekompensierte Herzinsuffizienz bis hin zum kardiogenen Schock, SA-Block II/III Grades, AV-Block II/III Grades, Sick-Sinus-Syndrom, Spätstadium einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, Kombinationstherapie mit einem Kalziumantagonisten von Verapamil-/Diltiazem-Typ, Asthma bronchiale.

→ II: Relativ: Hypothyreose, Diabetes mellitus, SS und Stillzeit, Kombinationstherapie mit MAO-Hemmern.

 

Wechselwirkungen:

→ I: ß-Blocker verstärken den kardiodepressiven Effekt (z.B. Bradykardie, AV-Blockierung) von Natriumkanalblockern, Amiodaron und Ca2+-Antagonisten vom Verapamil-/Diltiazem-Typ.

→ II: Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und Sulfonylharnstoffen wird verstärkt.

→ III: Bei einer Kombinationstherapie mit ß2-Mimetika kommt es zum Wirkungsverlust der Bronchodilatation.

→ IV: Die Kombination mit Herzglykosiden oder Clonidin führt zur Bradykardie bis hin zum AV-Block.

→ V: Cimetidin steigert die Plasmakonzentration lipophiler ß-Blocker wie Propranolol und Metoprolol.