Sarkoidose / Morbus Boeck

Definition: Bei der Sarkoidose handelt es sich um eine Systemerkrankung unklarer Genese mit Ausbildung von nichtverkäsenden, epitheloidzelligen Granulomen (mit Riesenzellen, ohne zentrale Nekrosebildung) vorwiegend im Bereich der Lunge, aber auch in anderen Organe.

 

Epidemiologie:

→ I: Die Sarkoidose ist eine häufige interstitielle Lungenerkrankung und ihre Prävalenz liegt bei 40/100000 Einwohnern.

→ II: Die Erkrankung weist ein Nord-Süd Gefälle (nach Süden hin abnehmend) auf mit einem gehäuften Auftreten in Schweden und Island.

→ III: Die Erstmanifestation liegt zwischen dem 20.-40. Lebensjahr. Erkrankungen vor dem 15. Lj. und nach dem 65.-70. Lj. stellen eine Rarität dar.

→ IV: Z.T. besteht eine familiäre Häufung und eine HLA-DRB1 HLA-DQB1-Assoziation.

 

→ Ätiologie: Bis heute nicht genau bekannt man geht von einem multifaktoriellen Geschehen aus:

→ I: Genetische Faktoren: Eine familiäre Häufung ist bekannt; häufig besteht eine Assoziation zu HLA-DRB-1, HLA-DQB1 und BTNL2.

→ II: Umweltfaktoren: Exposition mit spezifischen Trigger-Agenzien wie Baumpollen, Viren, Mykobakterien oder anorganische Substanzen (z.B. Aluminium) etc. werden diskutiert. 

 

Pathogenese:

→ I: Charakteristischerweise entwickeln sich disseminierte, nicht-verkäsende, epitheloidzellige Granulome mit Langerhans-Riesenzellen. Diese weisen Einschlusskörperchen auf:

→ 1) Schaumann-Körper,

2) Asteroid-Körper.

 → II: Ursache ist eine überschießende T-Helferzell-Typ-I-Reaktion mit konsekutiv vermehrter Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (= TNF-Alpha), Interferon-y und Interleukin 2 durch Entzündungszellen, die die Granulomentstehung fördern. Zudem wandern Makrophagen ein und akkumulieren. Unter dem Einfluss der o.g. Mediatoren differenzieren sie sich zu Epitheloidzellen und fusionieren z.T zu Langerhans-Riesenzellen.

 

Klinik:

→ I: Allgemein: Dies Sakroidose ist eine Systemerkrankung und ihr klinisches Bild wird dem jeweiligen Organbefall bestimmt. Allgemeinsymptome sind u.a.: 

→ 1) Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Fieber, Gewichtsverlust.

→ 2) Pulmonale Symptome: Beinhalten Husten, Dyspnoe, Thoraxschmerzen, selten Hämoptysen.

→ 3) Zumeist zeigt die Sarkoidose eine schleichenden Beginn.

→ II: Akute Sarkoidose: (= Morbus Löfgren) Selten in 10% der Fälle. Manifestiert sich vorwiegend bei junge Frauen um das 30. Lj. mit akutem schwerem Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Schwächegefühl, Muskelschmerzen, Fieber, Husten und der klassischen Symptomtrias, bestehend aus: 

 1) Erythema nodosum mit initial roten im weiteren Krankheitsverlauf bräunlich-lividen druckschmerzhaften Knoten, bevorzugt an den Streckseiten der Beine,

 2) Arthritis (insbesondere im oberen Sprunggelenk) und

 3) Bihiläre Lymphknotenschwellung.

Laborchemisch lassen sich unspezifische Entzündungsparameter wie beschleunigte BSG bei (für den Morbus Löfgren charakteristisch) normalen ACE-Werten nachweisen. Innerhalb von 1-2 Jahren kommt es zumeist (90% der Fälle) zu einer Spontanremission, sodass in der Regel keine Therapie nötig ist.

III: Chronische Sarkoidose: (95%): Meist lang asymptomatisch, evtl. Müdigkeit, später Reizhusten und Dyspnoe (Zufallsbefund); die chronische Form kann aus einer einer akuten hervorgehen.

 

Klinisch-relevant: Es besteht eine große Diskrepanz zwischen dem schlechten radiologischen Befund und dem subjektiv guten Allgemeinzustand des Patienten.

 

→ IV: Sonderform EOS: (= Early-onset-sacoidosis) Es tritt ausschließlich vor dem 5. Lebensjahr mit einer klassischen Symptomtrias auf:

1) Arthritis,

→ 2) Uveitis und

→ 3) Exanthem.

4) Weitere Symptome sind Müdigkeit, Hepatomegalie, Fieber und Anorexie. Kann sporadisch oder familiär gehäuft auftreten.

V: Extrapulmonale Manifestation:

→ 1) Haut:

→ A) Disseminierte klein- bis großknotige rotbraune Papeln.

→ B) Lupus pernio: Es handelt sich um livide Infiltrationen häufig im Bereich der Nase, Wangen und Ohrläppchen (durch Glasspateldruck werden die grauen Infiltrationsknötchen sichtbar).

→ C) Erythema nodosum: Subkutane rot-braune Knoten im Bereich der Streckseiten der unteren Extremität. Weitere (differenzialdiagnostische) Ursachen für das Erythema nodosum sind u.a. Infektionen (z.B. A-Streptokokken, Salmonellen, Shigellen, Yersinien), chronische Erkrankungen (z.B. Morbus Behcet, Colitis ulcerosa etc.), sowie Schwangerschaft im ersten Trimenon und nicht zuletzt idiopathisch.

2) Auge: Mit Keratokonjunktivitis, Uveitis und Iridozyklitis.

→ 3) Knochen: Zystische Umwandlung der Fingerphalangen als Ostitis multiplex cystoides (= Jüngling-Syndrom), aber auch Störungen des Knochenmarks mit Panzytopenie und autoimmunhämolytischer Anämie.

→ 4) Heerfordt-Syndrom: Gekennzeichnet durch Parotitis, Uveitis und Faszialisparese.

5) Kardiale Sarkoidose: Perikarderguss, Herzinsuffizienz, MyokarditisKardiomyopathieHerzrhythmusstörung mit der Gefahr des plötzlichen Herztodes.

→ 6) ZNS-Sakroidose: Faszialisparese, Polyneuropathie, zerebrale Endokinopathie wie Hypophysenvorderlappeninsuffizienz, Diabetes insipidus, aber auch granulomatöse Meningitis.

→ 7) Weitere Manifestationen: Hierzu zählen:

→ A) Hämatologische Störungen: Anämie und Lymphozytopenie.

→ B) Leberbefall: Granulomatöse Infiltrationen, Hepatomegalie.

→ C) Renale Manifestation: Mit Nepholithiasis und tubulo-interstitieller Nephritis.

→ D) Skelettmuskulatur: Insbesondere proximaler Muskelbefall im Bereich der Schulter und der Hüfte.

398 Häufigkeit der Organmanifestation bei der Sarkoidose

 

Komplikationen: Wichtige und z.T. schwerwiegende Komplikationen bei der Sarkoidose sind insbesondere:

→ I: Respiratorische Insuffizienz, 

II: Cor pulmonale.

 

Diagnose:

→ I: Labor:

→ 1) In der akuten Phase (Morbus Löfgren), BSG-Erhöhung, Leukozytose.

2) In 50% der Fälle manifestiert sich eine Gammaglobulinämie vom IgG-Typ.

→ 3) Hyperkalzämie und Hyperkalziurie durch vermehrte Produktion von 1,25-(OH2)-Vitamin-D3 in den Epitheloidzellen.

4) Evtl. Leuko- und Lymphozytopenie

→ 5) Bestimmung der Aktivitätsparameter:

→ A) Angiotensin-Converting-Enzyme: (= ACE) Wird vor allem von den Epitheloidzellen der Granulome gebildet, sodass erhöhte ACE-Serumkonzentrationen als Maß der Granulomlast gelten; und

→ B) Löslicher Interleukin-2-Rezeptors (sIL-2-R auch als Aktivitätsmarker).  

→ II: Lungenfunktion: (= Lufu) Mit Nachweis einer restriktiven Ventilationsstörung und Einschränkung des CO-Transfers, die im weiteren Krankheitsverlauf eine obstruktive Kompotente entwickelt. Des Weiteren erfolgt die Blutgasanalyse in Ruhe und unter Belastung (z.B. nach Treppensteigen), die den Grad der Funktionseinschränkung global erfasst, der 6-Minuten-Gehtest und nicht zuletzt die Spiroergometrie.

III: Bildgebende Verfahren: 

→ 1) Röntgen-Thorax: und 67Gallium-Szintigraphie (Anreicherung des Nukleotids in den pulmonalen und extrapulmonalen aktiven Granulomen z.B. der Lunge und Parotis etc.).

→ 2) CT-Thorax: Insbesondere bei unklaren klinischen und/oder radiologischen Befunden. Wichtige computertomographische Befunde sind u.a. mikronoduläre Verschattungen, die bevorzugt peribronchovaskulär lokalisiert sind, Konglomeratverschattungen, Verdickung der interlobulären Septen und nicht zuletzt eine gestörte Lungenarchitektur.

  Einteilung: Der Sarkoidose nach dem Röntgen-Thorax-Befund:

401 Radiologische Klassifikation der Sarkoidose

→ A) Typ 1: Bihiläre Lymphadenopathie mit vergrößerten polyzyklischen Lungenhili (Lunge ist nicht infiltriert, jedoch können andere Organe betroffen sein).

→ B) Typ 2: Bihiläre Lymphadenopathie mit klein- bis mittelfleckige pulmonale Infiltrationen.

→ C) Typ 3: Diffuse Lungeninfiltration ohne Lymphadenopathie.

→ D) Typ 4: Irreversible Lungenfibrose mit retikulo-nodulärer Streifung. 

399 Radiologische Stadieneinteilung der Sarkoidose

 III: Bronchoskopie + bronchoalveoläre Lavage: Nachweis einer lymphozytären Alveolitis mit erhöhtem CD4/CD8-Quotienten > 5 (Verschiebung des T-Helferzellen/ T-Supressorzellen Quotient zugunsten der T-Helferzellen; normal ist 2). 

IV: Transbronchiale Lungenbiopsie: Histologische Darstellung nicht-verkäsender Granulomen (sehr sensitiv).

→ V: Weitere Untersuchungen:

→ 1) Kardial: LZ-EKG, Belastungs-EKG, Echokardiographie, 

→ 2) Neurologisch: MRT und Liquoruntersuchung mit Nachweis einer Lymphozytose und einer Erhöhung der Proteine, ACE-Erhöhung.

3) Augenuntersuchung.

400 Wichtige Diagnosekriterien der Sarkoidose

 

Differenzialdiagnose:

→ I: Typ 1: Lungen-TBC, Bronchial-Ca, malignes Lymphom.

II: Typ 2/3: Allergische Alveolitis, Ornithose, Pneumokoniosen wie die Silikose oder Asbestose, Miliar-TBC, Alveolarzellkarzinom.

III: Typ 4: Lungenfibrose anderer Genese.

 

Therapie:

→ I: Akute Form: Symptomatische Behandlung mit NSAR wie z.B. Diclofenac. 

II: Chronische Form:

→ 1) Eine Kortikosteroid-Therapie ist indiziert:

→ A) Ab Typ 2 mit Verschlechterung der Lungenfunktion,

→ B) Hyperkalzämie oder Hyperkalziurie,

→ C) Beteiligung von Augen, Myokard, Niere oder ZNS.

→ D) Dosierung: 20-50mg/d Prednisolon über 1-3 Monate (unter radiologischer Kontrolle), danach stufenweise Reduktion um 5-10mg/Monat auf eine Erhaltungsdosis von 7,5-15mg/d. Ein Auslassversuch kann nach 6-12 Monaten versucht werden.

2) Kombinationstherapie: Bei unzureichender Wirkung von Prednisolon bzw. Progression der Erkrankung kann das Kortikosteroid mit Methotrexat oder Anti-TNF-Alpha kombiniert werden.

402 Abolute Indikationen für eine Kortisontherapie bei Sarkoidose

 

 → Prognose:

→ I: Die akute Sarkoidose mit fieberhaften Krankheitsbild hat eine gute Prognose.

→ II: Bei der chronischen Verlaufsform mit multiplen Organmanifestationen weisen nur 1/3 der Patienten ein Restitio ad integrum auf, bei einem weiteren 1/3 kommt es zu einer Befundverbesserung und in 1/3 der Fälle lässt sich ein chronisch-progredienter Krankheitsverlauf dokumentieren.

→ III: Die Letalität der Sarkoidose liegt < 5%.