Heparin-induzierte Thrombozytopenie / HIT

Definition: Bei der heparininduzierten Thrombozytopenie handelt es sich um eine (allgergische) Thrombozytopenie aufgrund eines Heparin-Kontaktes; zumeist bei Gabe von unfraktioniertem Heparin; es werden 2 Formen unterschieden: 

→ I: HIT-Typ I:

1) Es handelt es sich um eine frühzeitige, nicht-immunologische, heparininduzierte Thrombozytopenie, die durch die direkte Thrombozytenaktivierung infolge einer Adenylatzyclase-Hemmung verursacht wird. Es werden somit keine Antikörper gebildet.

→ 2) Es entwickelt sich häufig eine leichte komplikationslose Thrombozytopenie (100-150/nl) und tritt zumeist zu Behandlungbeginn, in den ersten Tagen (12-48h) auf.

→ 3) Meist ist sie spontan reversibel, sodass die Fortführung der Heparin-Therapie möglich ist.

II: HIT-Typ II:

→ 1) Bei der heparininduziertenThrombozytopenie Typ II handelt es sich um eine immunologisch bedingte, Antikörper-vermittelte Nebenwirkung, die im Zuge einer Heparin-Therapie auftreten kann.

→ 2) Sie ist eine potenziell lebensbedrohliche Arzneimittelnebenwirkung.

 3) Charakteristischerweise ist sie Dosis-unabhängig.

 

Epidemiologie:

→ I: Die Inzidenz ist infolge der Verwendung von Nicht-Heparin-Antikoagulantien und synthetischen Heparinen, wie das Fondaparinux, deutlich rückläufig.

→ II: HIT-Typ I: Tritt bei der Behandlung mit UFH (unfraktioniertem Heparin) in 5-10% der Fälle, beim niedermolekularem Heparin (= NMH /fraktioniertes Heparin) in 0,5-1% der Fälle auf.

→ III: HIT-Typ II: Ist bei der Behandlung mit UFH in 3%, bei NMH in 0,1% der Fälle nachweisbar.

 

Ätiologie: Bei der HIT-Typ II kommt es zur Bildung von Autoantikörpern gegen einen Komplex, bestehend aus Plättchenfaktor 4 und Heparin. Dieser Komplex bindet an den IgG-Fc-Rezeptor der Thrombozyten und führt hierüber zu einer Thrombozytenaktivierung, wodurch prokoagulatorische Mikropartikel gebildet und Plättchenfaktor 4 (PF-4) ausgeschüttet wird. Dies hat 2 Effekte zur Folge:

→ I: PF-4 bindet an Heparin und neutralisiert dieses.

→ II: PF-4 bindet an Heparansulfat der Endothelzellmembran und führt über die Aktivierung der Endothelzellen zur vermehrten Thrombinbildung.

 

 Klinisch-relevant: Heparin-Neutralisierung und Thrombinbildung führen zur Thrombozytopenie und thrombotischen Ereignissen.

019 Heparin-induzierte-Thrombozytopenie

Klinik:

→ I: HIT-1:

→ 1) Ca. 2-4 Tage nach Beginn der Heparin-Therapie manifestiert sich dosisbhängig ein moderater Abfall der Thrombozyten um 30%, meist jedoch nicht < 100000/µl.

→ 2) Klinische Beschwerden (ThrombosenPurpura) fehlen in der Regel.

→ 3) Gewöhnlich steigt die Thrombozytenzahl nach einigen Tagen spontan wieder bis in den Normbereich an.

II: HIT-2:

→ 1) Innerhalb von 5-14 Tage nach Beginn der Heparintherapie entwickelt sich bei nicht-sensibilisierten Patienten ein ausgeprägter Abfall der Thrombozyten, deutlich < 100000/µl bzw. um > 50% des Ausgangswertes.

→ 2) Bei sensibilisierten Patienten tritt es innerhalb von Stunden auf.

3) Bei 20% der Patienten zeigt sich dann (gerade bei einer Thrombozytenzahl < 50000/µl) trotz normaler PTT ein White-clot-Syndrom mit lebensbedrohlichen arteriellen und venösen Embolien (v.a. Lungenembolien).

 

Klinisch-relevant:

→ A) Vor jeder Gabe eines unfraktionierten Heparins immer den Thrombozyten-Ausgangswert bestimmen.

→ B) Unter der UFH-Therapie 2x/Woche Thrombozytenkontrolle bis zum Therapieende.

→ C) Bei Auftreten von Thromboembolien unter Heparintherapie immer an eine HIT-Typ II denken, denn eine mögliche Fehldiagnose mit Erhöhung der Heparindosis führt oftmals zum White-clot-Syndrom.

 

Diagnose:

→ I: Abfall der Thrombozyten deutlich unter 100000/µl bzw. > 50% des Ausgangswertes.

II: Nachweis der Auto-AK gegen den PF-4/Heparin-Komplex mittels ELISA oder HIPA-Test (= Heparin-induzierter-Aktivierungs-Test).

III: HIT-Score: Es handelt sich um ein Testverfahren mit dem man bei Patienten die Wahrscheinlichkeit für eine heparin-induzierte Thrombozytopenie beurteilen kann. Es enthält folgende Kriterien:

020 Heparin-induzierte Thrombozytopenie Score

Differenzialdiagnose:

→ I: HIT-Typ I: Siehe oben.

II: Disseminierte intravasale Koagulopathie (= DIC)

III: Autoimmunthrombozytopenie: Anderer Genese wie bei :

→ 1) Idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP),

→ 2) Beim SLE und Antiphospholipid-Syndrom,

→ 3) Sekundär bei Malingomen.

→ IV: GPIIb/IIIA-Inhibitor (Clopidogrel) induzierte Thrombozytopenie: Tritt innerhalb von 12h nach Clopidogrel-Gabe mit ausgeprägter Thrombozytopenie (< 20000/µl) und schweren Blutungskomplikationen auf.

→ V: Post-Transfusions Purpura: (= PTP) Zeigt sich in > 90% der Fälle bei Frauen, die vor-immunisiert sind, mit Thrombozytenwerten < 20000/µl und schweren Blutungskomplikationen.

 

Therapie:

→ I: HIT-Typ I: Hierbei erfolgt eine Weiterführung der Heparintherapie unter regelmäßiger Kontrolle der Thrombozytenzahl, denn es kommt oftmals zur spontanen Remission in einem Zeitraum von 1-5 Tagen.

II: HIT-Typ II:

→ 1) Sofortiges Absetzten der Heparintherapie.

→ 2) Wechsel auf eine anderes Antithrombotikum, wie:

→ A) Danaparoid: Hierbei handelt es sich um eine Heparinoid, welches in 5-10% der Fälle eine Kreuzreaktion mit Heparin aufweist (Kontrolle erfolgt über die Bestimmung der Faktor-Xa-Aktivität).

→ B) Lepirudin: (z.B. Reflundan) Das Präparat ist eine direkter Thrombininhibitor oder

C) Argatroban: (z.B. Argatra) Hemmt auch direkt das Thrombin.

→ 3) Bei schweren Thromboembolien ist eine Fibrinolyse indiziert.

 

Klinisch-relevant:

→ A) Die Thrombozytensubstition ist wegen der Induktion weiterer Thrombosen zu vermeiden.

→ B) Auch die Gabe von Vit-K-Antagonisten kann bei HIT-Patienten ebenfalls zu paradoxen Thrombosen führen. Deshalb sollte sie erst nach der Normalisierung der Thrombozyten erfolgen.