Carbamazepin / Tegretal

Definition: Carbamazepin ist ein Dibenzapinderivat, welches strukturell dem trizyklischen Antidepressivum, Imipramin, ähnelt und wird als Antiepileptikum bzw. Phasenprophylaktikum insbesondere bei psychischen und neurologischen Störungen eingesetzt.

→ Indikation: Wichtige Indikationen für eine Therapie mit Carbamazepin sind u.a.:

→ I: In der Akuttherapie der Epilepsie (z.B. partielle Anfälle, generalisierte Anfälle) sowie zum Anfallsschutz.

→ II: In der Behandlung von neuropathischen Schmerzsyndromen wie z.B. die Trigeminusneuralgie, der Phantomschmerz, Clusterkopfschmerz, Migräne, etc.

→ III: In der Entzugsbehandlung zur Prophylaxe von epileptischen Anfällen bei bestehender Alkoholabhängigkeit.

→ IV: Rezidivprophylaxe bipolarer affektiver Störungen, wenn eine Lithium-Therapie nicht ausreichend bzw. kontraindiziert ist oder zu starke Nebenwirkungen hervorruft oder aber auch bei den Rapid-Cycling Episoden (> 4 Phasen/Jahr) im Rahmen bipolarer Störungen.

→ V: Nicht zuletzt in der Behandlung einiger neurotischer Störungen wie z.B. motorische Tics oder das Gilles-de-la-Tourette-Syndrom.

 

Klinisch-relevant: Carbamazepin hat trotz guter Responserate bei der akuten Manie keine Zulassung.

 

Wirkmechanismus:

→ I: Der genaue Wirkungsmechanismus ist bis heute noch nicht geklärt. 

→ II: Carbamazepin blockiert jedoch spannungsabhängige Na+-Kanäle und hat eine modulierende Wirkung auf spezielle Kalzium-Kanäle (T-Typ), die einen stabilisierenden Effekt auf die Membran haben und somit die Ausbreitung postsynaptischer Impulse vermindern. Des Weiteren werden Effekte insbesondere auf das GABAerge System diskutiert.

 

  Pharmakokinetik:

→ I: Nach oraler Gabe wird es relativ langsam (2-8 Stunden) zu 80% resorbiert und im Blut an Plasmaprotein gebunden. Im ZNS erreicht Carbamazepin annährend die gleiche Konzentration wie im Plasma.

→ II: Der Abbau erfolgt in der Leber über das Cytochrom-P-450-System, hauptsächlich über die CYP 3A4, zum Carbamazepin-10-11-Epoxid und wird dann weiter über die Epoxidhydrolase metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 30-40 Stunden.

646 Pharmakokinetik des Carbamazepins

 

Wechselwirkungen: Carbamazepin vermindert die Wirkung der:

→ I: Antidepressiva und Antipsychotika.

→ II: Kontrazeptiva und Cumarine.

→ III: Umgekehrt steigt der Carbamazepin-Serumspiegel bei der gleichzeitigen Gabe von Erythromycin. 

 

 Klinisch-relevant: Carbamazepin induziert die Aktivität des Cytochrom-P-450-Systems, gerade der CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 und der CYP3A4 (= Autoindukation) sowie der Epoxidhydrolase. Folge ist die Steigerung des (Eigen-) Metabolismus als sogenannte "Autoinduktion" (insbesondere über die CYP3A4) und die konsekutive Abnahme der Eliminiationshalbwertszeit. Diesbezüglich ist zu Therapiebeginn eine regelmäßige Dosisanpassung und Plasmaspiegelkontrolle unerlässlich.

647 Wechselwirkungen des Carbamazepins

 

Nebenwirkungen: Charakteristische Nebenwirkungen treten meist initial zu Therapiebeginn und bei schneller Aufdosierung auf (sind dosisabhängig und mit Dosisreduktion reversibel). Hierzu zählen u.a.:

I: Vegetativ: Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Schwindel, Benommenheit.

→ II: Neurologisch: Doppelbilder, Nystagmus und Ataxie, aber auch Flapping tremor (= Asterixis = gobschlägiger Tremor), Dyskinesien und Dysarthrie.

→ III: Kardiovaskulär: Bradykardie, AV-Block, aber auch arterielle Hypotonie.

→ IV: Hämatologisch: Thrombozytopenie (u.a. die induzierte idiopathische thrombozytopenische Purpura, etc.), Leukozytopenie (die in 2% der Fälle persistiert, regelmäßige Blutkontrollen sind obligat), Agranulozytose, hämolytische oder aplastische Anämie.

→ V: Hepatisch: Erhöhung von yGT, GPT, alkalischer Phosphatase und Bilirubin.

→ VI: Gastroenterologisch: Übelkeit, Erbrechen, Darmmotilitätsstörungen.

→ VII: Nephologische: Störungen des Wasser- und Elektrolyhaushaltes (insbesondere die Hyponatriämie), evtl. Proteinurie, Hämaturie, in seltenen Fällen interstitielle Nephritis und Nierenversagen.

→ VII: Endokrin: Erhöhung des Cortisols sowie der Schilddrüsenparameter T3/T4. Erniedrigung der Natriumkonzentration insbesondere bei einer Kombinationstherapie mit SSRI und Natriuretika (z.B. Schleifendiuretika, Thiaziddiuretika etc.). 

 

Klinisch-relevant:

→ A) Bei einer Kombinationstherapie mit einem SSRI oder MAO-Hemmer besteht die vermehrte Gefahr der Entwicklung eines serotonergen Syndroms.

→ B) Eine Carbamazepin-induzierte Hyponatriämie (< 120mmol/l) darf nur langsam korrigiert werden, um das Risiko einer pontinen Myelinolyse zu vermeiden.

→ C) Nicht selten bildet sich ein allergisches Exanthem mit/ohne Fieber aus, evtl. abe auch eine allergische Alveolitis, Vaskulitiden oder ein Angioödem, in schweren Fällen ein Lyell-Syndrom. 

 

  Dosierung:

→ I: Carbamazepin sollte initial einschleichend verabreicht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu vermeiden.

→ II: Die mittlere Tagesdosis liegt zwischen 600-1800mg liegen.

III: Der Wirkspiegel (= Serumkonzentration) liegt liegt bei 6-12µg/ml.

→ IV: Routinekontrolle: Unter der Therapie mit Carbamazepin müssen vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen nachfolgende Kontrollen erfolgen:

 1) Leberwerte,

 2) Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild zum Ausschluss einer Agranulozytose. Diese ist zu Therapiebeginn wöchentlich, später dann monatlich indiziert.

 3) EKG zum frühzeitigen Erkennen einer Bradykardie bzw. eines AV-Blocks.

 4) Regelmäßige Bestimmung des Carbamazepinspiegels (6-12µg/ml).

 

→ Klinisch-relevant: Ein sofortiges Absetzen von Carbamazepin ist indiziert:

648 Sofortiges Absetzten des Carbamazepins bei

 

Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen für die medikamentöse Therapie sind: 

→ I: Gravidität und Stillzeit,

→ II: Klinisch relevante Konchenmarksschädigungen, Leukopenie,

 III: Komedikation mit Clozapin, da das Risiko einer Agranulozytose deutlich erhöht wird, aber auch mit irreversiblen MAO-Hemmern, natriuretischen Substanzen (z.B. Schleifendiuretika, Thiaziddiuretika), arrhythmogenen Medikamenten sowie der vermehrte Genuss von Grapefruit (Carbamazepinspiegelerhöhung).

→ IV: Auch die gleichzeitige Behandlung mit Lithium stellt aufgrund der potenziellen Neurotoxizität eine relative Kontraindikation dar. 

→ V: Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen,

 VI: Akute intermittierende Porphyrie,

→ VII: AV-Blockierung.

→ VIII: Bekannte Überempfindlichkeit gegen trizyklische Antidepressiva (insbesondere Imipramin).