Nifedipin / Amlodipin / Dihydropyridine

Definition:

→ I: Bei den Dihydropyridine handelt es sich um Kalziumantagonisten, deren Leitsubstanz das Nifedipin ist.

→ II: Weitere bedeutsame Vertreter dieser Gruppe sind u.a.:

→ 1) Amlodipin,

→ 2) Nimodipin und

→ 3) Felodipin etc.

 

Wirkungsmechanismus:

→ I: Dihydropyridine binden gewöhnlich an den inaktivierten L-Typ-Kanal und entwickeln in therapeutischer Dosierung ihren Effekt an den glatten Muskelzellen der Arterien und Arteriolen einschließlich der Koronararterien.

→ II: Somit weisen die Dihydropyridine eine signifikante Gefäßselektivität auf und haben im Vergleich zu den Phenylalkylaminen und Benzothiazepinen nur eine sehr gering ausgeprägte Wirkung auf den Herzmuskel.

86 Schematische Darstellung des kardialen L Typ Calciumkanals

 

Wirkung:

→ I: Die Gabe von Nifedipin führt zu einer raschen Blutdrucksenkung durch Vasodilatation insbesondere des arteriellen Schenkels und konsekutiver Senkung der Afterload. Folge ist eine verbesserte Ventrikelentleerung mit Verminderung des mykardialen O2-Verbrauchs. Gegenregulatorisch kommt es zu einer reflektorischen Sympathikus- (reflektorische Tachykardie) und Renin-Angiotensin-Aldosteron Aktivierung.

II: Neuere Präparate wie Nisoldipin, Felodipin, Amlodipin etc. besitzen eine langsamer einsetzende Wirkung und eine deutlich längere Plasma-HWZ, sodass die gegenregulatorischen Prozesse deutlich geringer ausfallen.

 

→ Indikation: Die Dihydropyridine werden insbesondere:

→ I: Als Basistherapeutikum der arteriellen Hypertonie (wenn ß-Blocker, ACE-Hemmer nicht ausreichen oder kontraindiziert sind) sowie in der Akuttherapie der hypertensiven Krise,

→ II: Bei der vasospastischen -, instabilen - und der Prinzmental-Angina.

→ III: Im Rahmen des Raynaud-Phänomens.

84 Einige Dosierungsbeispiele der Dihydropyridine

 

Klinisch-relevant: Dihydrophyridine können in der Intervalltherapie der koronaren Herzkrankheit eingesetzt werden. Jedoch besteht gerade in der Therapie mit dem schnell wirkenden Nifedipin bei Patienten mit KHK eine erhöht Mortalität; vermutet wird, dass der rasche Blutdruckabfall mit der darauf folgenden, reflektorischen Sympathikus-Aktivierung zu einer verminderten Koronardurchblutung führt.

 

Pharmakokinetik:

→ I: Nifedipin wird nach oraler Gabe enteral rasch (und fast vollständig 90%) resorbiert und weist aufgrund des "first-pass-Effektes" eine Bioverfügbarkeit von 45-65% auf.

→ II: Die Metabolisierung erfolgt über Aromatisierung und Hydroxylierung hepatisch; folglich ist eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz obligat.

→ III: Die Wirkdauer bei peroraler Applikation liegt zwischen 4-6 Stunden, bei der retardierten Form sogar bei 8-12 Stunden und die Eliminationshalbwärtszeit beträgt 5 Stunden (2-5 Stunden). 

 

Nebenwirkungen: Wichtige Nebenwirkungen bei den Dihydropyridinen, vor allem bei (unretardiertem) Nifedipin, sind u.a.:

→ I: Auslösung eines Angina pectoris Anfalls infolge einer reflektorischen Tachykardie mit erhöhtem kardialem O2-Verbrauch. Als Pathomechanismus wird das Steal-Phänomen angenommen, bei dem es zugunsten der generalisierten Vasodilatation zu einer Minderperfusion im poststenotischen Bereich kommt.

→ II: Vegetative Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schwindel, Wärmegefühl, Flush etc.

→ III: Weitere Nebenwirkungen: Sind u.a.

→ 1) Prätibiale - und Knöchelödeme, die vermehrt unter der Nifedipin-Therapie auftreten und keineswegs kardial bedingt sind; vielmehr sind sie Ausdruck einer starken Vasodilatation mit erhöhter kapillärer Filtration (keine Diuretika). 

→ 2) Überempfindlichkeitsreaktionen mit Pruritus, Urtikaria und Exanthem.

→ 3) Leberfunktionsstörungen mit Erhöhung der Transaminasen und evtl. Ikterus.

→ 4) Sehr selten Hypertrophie der Gingiva.

 

Kontraindikationen: Es bestehen bei der Behandlung mit Nifedepin bedeutsame Kontraindikationen; hierzu zählen:

→ I: Kardiale Erkrankungen:

→ 1) Schwere stenosierende Herzvitien wie die Aortenklappenstenose, aber auch die hypertrophe obstruktive CM (Ursache ist die durch die Vasodilatation hervorgerufene Nachlastsenkung mit konsekutiver Abnahme der Koronarperfusion).

→ 2) Deutliche Hypotension (< 90mmHg) und Schock.

3) Instabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom einschließlich des akuten Myokardinfarktes und das sich anschließende Zeitintervall von 4 Wochen.

→ 4) Herzinsuffizienz NYHA III-IV.

→ II: Schwangerschaft und Stillzeit.

→ III: Relative Kontraindikationen stellt die Kombination mit Nitraten dar, da es hierbei zu überschießenden RR-Abfällen kommen kann.

 

Wechselwirkungen:

→ I: Die Gabe von weiteren Antihypertensiva und Narkotika haben haben einen additiven blutdrucksenkenden Effekt.

→ II: NSAR hemmen über die Prostagladinsynthese die Na+-Wasserretention mit verminderter Bllutdruck-Senkung.