Thiaziddiuretika / Hydrochlorothiazid / Chlortalidon / Xipamid

Hauptkategorie: Klinische Pharmakologie
Kategorie: Diuretika
Zuletzt aktualisiert am Dienstag, 13. August 2019 21:02
Veröffentlicht am Freitag, 30. Dezember 2016 21:04
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Definition:

→ I: Bei den Thiaziden handelt es sich um Low-ceiling-Diuretika in deren Gruppe u.a. das

1) Hydrochlorothiazid, aber auch die

→ 2) Thiazid-Analoga: Chlortalidon, Indapamid und Xipamid gehören.

→ II: Charakteristikum der Thiazide ist der Nachweis einer sauren Sulfonamid-Gruppe (= Sulfonamid-Derivate).

 

Wirkungsmechanismus:

→ I: Hauptwirkungsmechanismus der Thiazide ist die reversible Hemmung des Na+/Cl--Symporters im frühdistalen Tubulus mit konsekutiver Steigerung der NaCl-Ausscheidung. Im Vergleich zu den Schleifendiuretika ist die Diurese mit 10-15% der glomerulären Filtrationsrate nur mäßig. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30ml/min) sinkt die Wirkung der Thiazide deutlich.

065 Wirkmechanismus der Thiazide

 

Klinisch-relevant: Xipamid nimmt eine Sonderstellung ein, da die Wirkung unabhängig von der Nierenfunktion ist und somit bei eingeschränkter GFR im Rahmen z.B. einer Niereninsuffizienz eingesetzt werden kann.

 

II: Weitere Wirkungen: Der Thiazide sind insbesondere:

→ 1) Anstieg der renalen K+/H+-Ausscheidung infolge der gehemmten Na+-Resorption (Na+/K+-Symporter im distalen Tubulus). Eine Kombination mit einem kaliumsparenden Diuretikum (weitere kaliumsparende Diuretika sind die Aldosteron-Rezeptor-Antagonistenkann empfohlen werden.

→ 2) Hemmung der renalen Kalziumausscheidung. Ursache ist die Abnahme der Na+-Konzentration im frühdistalen Tubulus.

3) Blutdruck-senkende Wirkung: Wird zum einen durch die vermehrte Na-Ausscheidung erreicht zum anderen weisen die Thiazide einen direkten dilatativen Effekt durch Relaxation der Widerstandsgefäße auf. Ursache ist die Öffnung der Ca2+-aktivierten Kv-Kanäle in der glatten Gefäßmuskulatur.

4) Anstieg der renalen HCO3--Ausscheidung durch Hemmung der Carboanhydrase insbesondere bei hoher Thiazid-Dosierung. 

 

→ Indikation: Wichtige Indikationen sind vor allem:

→ I: Arterielle Hypertonie (sie gehören zur den Antihypertensiva der 1. Wahl), 

→ II: Chronische Herzinsuffizienz, 

→ III: Kardial, renal und hepatisch induzierte Ödeme (häufig mit Schleifendiuretika kombiniert).

→ IV: Sekundärprophylaxe nach Ca2+-haltigen Harnsteinen durch Reduktion der Kalzium-Ausscheidung bei vermehrter Diurese.

→ V: Nephrogenese Diabetes insipidus: Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht genau bekannt; angenommen wird, dass durch Abnahme der glomerulären Filtrationsrate die Polyurie gedrosselt wird. 

Pharmakokinetik:

→ I: Nach oraler Applikation tritt die Wirkung der Thiazide nach ca. 2 Stunden ein und ist im Vergleich zu den Schleifendiuretika langsam und protrahiert.

→ II: Die Substanzen werden als Säuren im proximalen Tubulus sezerniert und liegen somit am Wirkort in deutlich höherer Konzentration als im Plasma vor.

→ III: Sowohl die Wirkdauer (bei Hydrochlorothiazid 12 Stunden, bei Chlortalidon bis zu 48-72 Stunden) als auch die renale Elimination der verschiedenen Thiaziddiuretika ist sehr unterschiedlich.

50 Pharmakokinetische Daten der Thiaziddiuretika

 

Nebenwirkungen: Sie entsprechen im Wesentlichen denen der Schleifendiuretika und umfassen u.a.:

I: Kaliumverlust bis hin zu vital-bedrohlichen Hypokaliämien.

→ II: Kalziumretention bis hin zur Hyperkalzämie,

→ III: Hypomagnesiämie und Hypochlorämie.

→ IV: Stoffwechselstörungen mit

1) Hyperurikämie: Ursache ist eine vermehrte Volumenausscheidung mit konsekutiver Erhöhung der Harnsäurekonzentration. Zudem konkurrieren einige Diuretika um den tubulären Säuresekretionsmechanismus.

→ 2) Störungen des Lipdstoffwechsels mit Erhöhung von LDL und Triglyzeriden.

3) Verminderte Glukosetoleranz: (= Hyperglykämieneigung) Sie erfolgt durch die Öffnung der Ca2+-aktivierten Kv-Kanäle u.a. in den B-Zellen der Langerhans-Inseln. Folge ist die Hemmung der Insulinfreisetzung.

→ V: Weitere Nebenwirkung: Sind u.a. immunallergische Reaktionen, erektile Dysfunktion sowie Pankreatitiden und interstitielle Nephritiden.

 

Kontraindikationen: Sind vor allem:

→ I: Überempfindlichkeiten gegenüber Sulfonamiden.

→ II: Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, aber auch Hypovolämie.

III: Nierenfunktionsstörungen mit Oligo- und Anurie.

→ IV: Weitere Kontraindikationen: Sind schwere Leberfunktionsstörungen bis hin zum hepatische Koma, aber auch Schwangerschaft und Stillzeit. Eine relative Kontraindikation stellt die Gicht dar.

 

Wechselwirkungen:

→ I: Thiazide potenzieren die Wirkung von Antihypertensiva wie Beta-BlockerACE-Hemmer, Nitrate und Vasodilatatoren etc.

II: Verstärkte Wirkung der Herzglykoside aufgrund des Kalium- und Magnesiumverlustes.

→ III: Thiazide vermindern die renale Eliminiation von Cyclophosphamid, Methotrexat sowie Lithium (mit Gefahr der Lithiumintoxikation).

→ IV: Die Wirkung oraler Antidiabetika und harnsäuresenkender Pharmaka wird deutlich abgeschwächt.

→ V: Thiazide erhöhen in Kombination mit Glukokortikoiden und Laxanzien das Hypokaliämie-Risiko.

→ VI: In Kombination mit QT-verlängernden Antiarrhythmika, insbesondere Sotalol und Chinidin, erhöhen Thiazide durch den Kaliumverlust die Entwicklung der lebensbedrohlichen Torsades-de-pointes Tachykardien.