Alpha-2-Rezeptor-Agonisten allgemein

→ Definition: Bei den Alpha2-Rezeptor-Agonisten handelt es sich um Antisympathothonika zu deren Gruppe die Imidazolderivate Clonidin, Moxonidin und das Dopa-Analogon Alpha-Methyldopa zählen. Als Antisympathotonika hemmen sie die Synthese, Speicherung und Freisetzung von Noradrenalin.

97 Antisympathikotone Wirkung

 

Wirkungsmechanismus:

→ I: Clonidin, Moxonidin und Alpha-Methyldopa aktivieren zentrale postsynaptische Alpha2-Rezeptoren in der ventrolateralen und rostralen Medulla oblongata, wodurch es zur Frequenzabnahme der Aktionspotenziale im Sympathikus und Zunahme in den parasympathischen Neuronen kommt.

→ II: In der Peripherie bewirken diese Pharmaka eine Stimulation der präsynaptischen Alpha2-Rezeptoren mit konsekutiver Abnahme der Noradrenalinfreisetzung. Den ausschlaggebenden blutdrucksenkenden Effekt der Apha2-Rezeptoragonisten wird jedoch ausschließlich über ihre zentrale Wirkung erreicht.

107 Schematische Darstellung des WIrkungsmechanismus der Antisympathotonika

 

  Wirkung:

→ I: Die Antisympathotonika induzieren eine Reduktion der Noradrenalinkonzentration in den sympathisch innervierten Zielzellen.

→ II: Folgen sind insbesondere:

→ 1) Herz: Abnahme des peripheren Widerstands, Herzminutenvolumens, Blutdrucks und der Herzfrequenz. Die Wirkung setzt bei Clonidin und Moxonidin sofort bei Alpha-Methyldopa mit einer Latenz ein.

→ 2) Eine sedativ hypnotische Wirkung durch Aktivierung der zentralen Alpha2-Rezeptoren.

→ 3) Analgetischer Effekt werden durch die Aktivierung von Alpha2-Rezeptoren im absteigenden antinozizeptiven Neuronensystem erreicht.

98 Wirkungsmechanismus der Alpha 2 Rezeptor Agonisten

 

Indikation:

→ I: Arterielle Hypertonie: Aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils sind Antisympathotonika in der Behandlung der arteriellen Hypertonie nur Mittel der 2.-3. Wahl und werden in der Regel nur in niedriger Dosierung, ausschließlich in der Kombinationstherapie des Bluthochdrucks als Reserveantihypertensiva eingesetzt.

→ 1) Clonidin (intravenös) eignet sich zur vorübergehenden Applikation beim hypertensiven Notfall.

→ 2) Alpha-Methyldopa p.o. zur passageren Anwendung bei arterieller Hypertonie in der Schwangerschaft.

→ II: Abhängigkeit: Die Alkohol- und Opiatabhängigkeit stellt die wichtigste Indikation für Clonidin dar, da es bei den Patienten die klinischen Symptome wie erhöhter Sympathikotonus und/oder die Entzugssymptomatik deutlich lindert.

→ III: Beim chronisches Offenwinkelglaukom senkt Clonidin, lokal appliziert, den Augeninnendruck durch Drosselung der Kammerwasserproduktion.

→ IV: Clonidin kann zudem in der adjuvanten Schmerztherapie bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden.

 

Pharmakokinetik: Bei Alpha-Methyl-Dopa ist zu erwähnen, dass es sich um eine Pharmakon-Vorstufe handelt, die im ZNS und in der Periphere zu Alpha-Methyl-Noradrenalin metabolisiert wird und im Gegensatz zu Noradrenalin als selektiver Alpha2-Agonist wirkt („falscher Transmitter“).

96 Pharmakokinetik der Alpha 2 Rezeptoragonisten

 

Nebenwirkungen: Wichtige unerwünschte Wirkungen in der Behandlung der Alpha2-Rezeptoragonisten sind u.a.:

→ I: Mundtrockenheit und Obstipation aufgrund der Stimulation der präsynaptischen Alpha2-Rezeptoren an den parasympathischen Neuronen des GIT. Es kommt nämlich über die Alpha2-Rezeptoren zur Hemmung der der Acetylcholinfreisetzung zur Drosselung der Drüsen- und Darmtätigkeit.

→ II: Krisenhafter Blutdruckanstieg und Tachykardie nach abrupter Beendigung der Behandlung von Clonidin und Moxodinin.

→ III: Libido- und Potenzstörungen.

→ IV: Weitere Nebenwirkungen: Sind u.a.:

→ 1) Bei Alpha-Methyldopa kommt es durch die Hemmung der Synthese von Noradrenalin und Dopamin zu Depression und Entwicklung eines medikamentösen Parkinsonismus.

2) Bei Alpha-Methyl-Dopa kann es zur Retention von Natrium und Wasser kommen, sodass die antihypertensive Wirkung teilweise aufgehoben wird.

 

Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen sind insbesondere:

→ I: Bei Moxonidin ist die Herzinsuffizienz eine wichtige Kontraindikation durch Erhöhung der Mortalität.

→ II: Weitere Kontraindikationen: Sind unter anderem: 

→ 1) Das Sick-Sinus-Syndrom,

→ 2) Bradykardie,

→ 3) Endogene Depression und nicht zuletzt

→ 4) Die Schwangerschaft und Stillzeit (v.a. für Moxonidin).

 

Wechselwirkungen:

→ I: Clonidin verstärkt die bradykarde und AV-blockierende Wirkung (AV-Block) von Beta-Rezeptor-Antagonisten und Herzglykosiden.

→ II: Trizyklische Antidepressiva vermindern die Wirkung von Clonidin (der Mechanismus ist noch nicht genau geklärt).

→ III: Der sedierende Effekt von zentral-dämpfenden Arzneimitteln wird durch Alkohol deutlich verstärkt.