Akromegalie / hypophysärer Gigantismus

Definition: Bei der Akromegalie handelt es sich um ein unproportionales Wachstum der Akren nach Abschluss des physiologischen Längenwachstums zumeist aufgrund eines GH-(Somatotropin)-produzierenden Hypophysenadenom. Tritt diese GH-Überproduktion vor Beendigung des Wachstums (vor dem Schluss der Epiphysenfungen) auf wie bei Kindern, spricht man von hypophysärem Gigantismus mit einer Körpergröße > 2m.

 

Epidemiologie: 

→ I: Wachstumsproduzierende Hypophysenadenome sind die 2.-häufigsten endokrin aktiven Hypophysentumoren.

→ II: Die Inzidenz liegt bei 0,3/100000 Einwohnern pro Jahr und stellt somit eine sehr seltene Erkrankung dar. In 5% der Fälle kiegt eine Assoziation mit MEN-1 vor.

→ III: Die Akromegalie kann in jedem Alter auftreten, zeigt jedoch einen Manifestationsgipfel zwischen der 3.-4. Lebensdekade (wobei Frauen wie Männer sind gleichermaßen betroffen sind).

 

Physiologie:

→ I: Das Hormon GH ist ein aus 191 AS bestehendes Polypeptid und wird insbesondere im Schlaf sezerniert, während am Tag die Konzentration am niedrigsten ist. Des Weiteren führen Hunger, körperlicher Anstrengung und Stress, etc. zu einer vermehrten GH-Ausschüttung (= Growth-Hormon); durch Nahrungsaufnahme (Hyperglykämie) wiederum wird die GH Sekretion gehemmt.

→ II: Die Sekretion von GH wird durch das GH-Releasing-Hormon (= GHRH) stimuliert und durch Somatostatin gedrosselt.

→ III: Die Wirkung von GH wird zum einen indirekt durch den Insulin-like-growth-Faktor 1 (= IGF-1) hervorgerufen, zum anderen beeinflusst GH direkt einige Stoffwechselvorgänge wie den Einbau von Aminosäuren in Proteine oder Freisetzung freier Fettsäuren aus den Fettzellen. IGF-1 wird fast ausschließlich in der Leber produziert wird und induziert die Blockade der GH-Sekretion im Sinne einer negativen Rückkopplung.

 

Ätiopathogenese: Ursache dieses Wachstumshormonexzesses sind zumeist Hypophysenadenome (in der Regel mit 95% der Fälle benigne Somatotropin-produzierende Tumoren des Hypophysenvorderlappens) oder sehr seltene extrahypophysäre Tumore (hypothalamisch, paraneoplastisch insbesondere bei Bronchial-, Mamma- und Pankreaskarzinom), die GHRH produzieren. Folge ist eine massiv gesteigerte Bildung und Freisetzung von IGF-1, die konsekutiv zum pathologischen Wachstum von Bindegewebe, Haut, Skelett und inneren Organen führen.

932 Ursachen einer vermehrten Wachstumshormon Produktion

 

Klinik: Die klinische Symptomatik der Akromegalie lässt aus der Wirkung von GH bzw. seines Zielhormons IGF-1 (überwiegend hepatisch gebildet) ableiten. Nicht selten dauer die Diagnosestellung 5-10 Jahre, da sich die klinische Symptomatik nur schleichend entwickelt und vom Paitenten selbst kaum wahrgenommen wird.

→ I: Charakteristische Leitsymptome sind u.a. verdickte, faltige Gesichtshaut (= Cutis gyrata), Vergröberung der Gesichtszüge insbesondere der Nasolabialfalte, Vergrößerung von Händen, Füßen und des Schädels aufgrund eines appositionellen Knochenwachstums sowie der Zunge (= Makroglossie) mit kloßiger Sprache. Des weiteren manifestiert sich im weiteren Krankheitsverlauf eine Größenzunahme der inneren Organe wie die Viszeromegalie und Kardiomegalie (z.B. Kardiomyopathie).

→ II: Fakultative Symptome: Sind vor allem:

→ 1) Arterielle Hypertonie, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Gesichtfeldausfälle (= bitemporale Hemianopsie durch Kompression des Chiasmus opticum) sowie Hirnnerv- und nicht zuletzt Müdigkeit durch ein zentrales Schlafapnoe-Syndrom.

→ 2) Knochenschmerzen, Chondrokalzinose sowie das Karpaltunnelsyndrom mit Parästhesien durch Kompression des N. medianus.

3) Hyperhidrosis und Hypertrichosis.

→ 4) Evtl. pathologische Glukosetoleranz mit Tendenz zur Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ II sowie

5) Evtl. Auftreten einer sekundären Amenorrhoe, Symptomen eines Hypogonadismus sowie Potenz- und Libidostörungen durch Zerstörung der gonadotropinbildender Hypophysenzellen.

→ 6) Auch kann sich einer Hyperprolaktinämie (in bis zu 75%) durch Kompression des Hypophysenstiels entwickeln.

→ 7) Proximale Myopathie, generalisierte Muskelschwäche und vorzeitige Ermüdbarkeit (die Enwicklung der Myopathie ist insbesondere abhängig von der Dauer der Akromegalie) treten in einem späten Stadium der Akromagelie auf.

→ III: Komplikation: Eine wichtige und z.T. schwerwiegende Komplikation ist die Entwicklung einer Kardiomyopathie.

1191 Charakteristische Symptome der Akromegalie

 

Diagnose:

→ I: Anamnese und klinische Untersuchung.

→ II: Labor:

→ 1) IGF-1 Bestimmung (Serum tiefgefroren); Serumkonzentrationen < 5ng/ml machen eine Akromegalie unwahrscheinlich; des Weiteren kann das GH-abhängige Bindungsprotein 3 (IGFBP-3) mitbestimmt werden.

2) Serum GH erhöht aufgrund der schwankenden Hormonausschüttung müssen mehrere Werte im Tagesprofil genommen werden.

→ 3) GH-Bestimmung: Unter Glukosebelastung (oraler Glukosetoleranztest). Sie erfolgt nach einer Nahrungskarenz von 12 Stunden und basaler GH-Bestimmung und anschließender Gabe von 75g Glukose. Im Anschluss wird nach 30, 60 und 90min GH bestimmt. Eine Akromegalie ist wahrscheinlich, wenn GH nicht unter 2ng/ml fällt. Bei Suppression < 1ng/ml ist eine autonome GH Sekretion fast ausgeschlossen.

→ 4) Zum Ausschluss von Unterfunktionszuständen müssen ebenfalls TSH, fT4, Kortisol, LH, FSH, Testosteron mitbestimmt werden.

→ 5) Nachweis einer Hyperphosphatämie (angenommen wird eine erhöhte renale Phosphatresorption duch IGF-1).

→ III: Bildgebende Verfahren: CT und MRT gelten als Goldstandard in der Diagnostik dieses Hypophysentumors (bezüglich der Größe, Lage und Ausdehnung). Die Sella ist in 90% der Fällen vergrößert.

→ IV: Pathologie: Mikroskopisch kann zwischen wenig granulierten (aggressiv) und einem dicht granulierten (weniger aggressiv) Tumoren differenzierten werden.

V: Augenärztliche Untersuchung zur Diagnose eines möglichen Gesichtsfelddefektes.

 

Differenzialdiagnose: Die Akromegalie muss insbesondere von nachfolgenden Erkrankungen abgegrenzt werden; hierzu zählen:

→ I: GH-Überproduktion ohne Adenome bzw. bei Hypophysenhyperplasie

II: Ektope oder paraneoplastische GH- bzw. GHRH-Produktion. GH-Erhöhungen findet man unter anderem auch bei:

→ 1) Angst und körperlicher Belastung physiologischerweise.

→ 2) Doping mit Wachstumshormonen.

→ 3) Erkrankungen insbesondere chronischer Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.

→ III: Akromegalie im Rahmen eines MEN-1-Syndroms.

→ IV: Es muss aber auch die Abgrenzung zur Dystrophia deformans Paget erfolgen.

 

Therapie: Das Behandlungsziel der Akromegalie ist die Normalisierung der IGF-1- und GH-Konzentration. Zudem sollten Komorbiditäten diagnostiziert und therapiert werden, um sowohl die Lebensqualität, als auch die Mortalität zu verbessern. 

→ I: Mittel der Wahl ist die operative transsphenoidale Adenomektomie (kurative Therapie). Wichtige Komplikationen bei der operativen Therapie sind Liquorfistel, Hypophysenvorderlappeninsuffizienz, Meningitis und persistierender Diabetes insipidus. Bei Inoperabilität oder unzureichendem Operationserfolg kann eine Strahlentherapie indiziert sein.

→ II: Strahlentherapie: Bei Therapieversagen oder erneutem Tumorwachstum wird eine Strahlentherapie empfohlen. Gängige Verfahren hierbei sind die konventionelle, fraktionierte Röntgenbestrahlung oder die Radiochirurgie (z.B. Linearbeschleuniger oder "Gamma-Knife"). Durch den deutlich verzögerten Wirkeintritt nach Monaten bis Jahren muss initial zusätzlich medikamentös therapiert werden. Mögliche Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind insbesondere Insuffizienz der Hypophysenfunktion, Optikusneuropathie und Erblindung, etc. 

III: Medikamentöse Therapie: Die medikamentöse Behandlung ist indiziert bei z.B. unzureichendem OP-Erfolg, Kontraindikationen, Inoperabilität oder als überbrückende Maßnahme nach Strahlentherapie. Ziel hierbei ist die Hemmung der GH-Sekretion bzw. -wirkung.

→ 1) Dopamin-2-Agonisten: Wie Bromocriptin sind nur in 20% der Fälle erfolgreich, da häufig eine ausreichende GH-Senkung durch Hemmung nicht erreicht wird. Sie werden überwiegend zur Kombination mit Somatostatinanaloga verabreicht, wenn diese nicht ausreichend wirken.

2) Somatostatin-Analoga: (hierzu zählen Octreotid, Lanreotid, etc). Octreotid hemmt die GH-Sekretion kanninitial 2-3x täglich subkutan appliziert werden, und anschließend als Depotpräparat 1x monatlich intramuskulär. Verwendung finden die Somatostatinanaloga insbesondere zur präoperativen Vorbereitung, zur Überbrückung bis zum Wirkeintritt einer Strahlentherapie sowie bei Kontraindikationen, etc.

→ 3) GH-Rezeptor-Analoga: Pegvisomant (tägliche s.c. Injektion) hemmt die GH-Wirkung am Rezeptor und führt konsekutiv zu einer Normalisierung des IGF-1-Spiegels (vermindert jedoch nicht die GH-Sekretion); Folge ist eine deutliche klinischen Besserung. Sie reduzieren aber nicht die Größe des Hypophysenadenoms. 

 

Prognose: Unbehandelt verkürzt die Akromegalie die Lebenserwartung um ca. 10 Jahre insbesondere aufgrund von kardialen und zerebrovaskulären Komplikationen (z.B. arterielle Hypertonie, Kardiomegalie, Schlafapnoesyndrom, etc.). Auch zeigt sich ein vermehrtes Auftreten von Mamma- und Kolonkarzinomen. Die Normalisierung des Wachstumshormons IGF-1 verbessert die Prognose.