Phäochromozytom / Paragangliom

  Definition: Das Phäochromozytom ist definiert als ein katecholamin-produzierender, von chromaffinen Geweben ausgehender, zumeist benigner neuroendokriner Tumor des Nebennierenmarks oder der Paraganglien des Grenzstrangs (sympathisches Ganglion des Brustraums = Paragangliom). Dieser Tumor produziert und sezerniert unkontrolliert Katecholamine, die zur krisenhaften oder auch dauerhaften arteriellen Hypertonie führen.

Lokalisation:

→ I: 85% der neuroendokrinen Tumoren sind gutartig und im Bereich des Nebennierenmarks (NNM) lokalisiert; sie produzieren Adrenalin und Noradrenalin.

→ II: 10%-(15%) sind bösartig und bilden Noradrenalin und Dopamin.

→ III: 90% treten einseitig auf, 10% haben eine beidseitige Lokalisation (insbesondere bei der familiären Form).

→ IV: Extraadrenale Phäochromozytome (= Paragangliome) können überall entstehen, wo sympathisches Nervengewebe vorhanden ist. Das größte extraadrenale Paraganglion ist das Zuckerkandl-Organ, das vor der distalen Aorta oder in Höhe der Aortenbifurkation gelegen ist.

723 10 Prozent Regel des Phäochromozytoms

 

Epidemiologie:

→ I: Das Phäochromozytom stellt mit einer Inzidenz von 1/100000/Jahr eine seltene Erkrankung dar; es ist in 0,5% der Fälle Ursache einer arteriellen Hypertonie.

→ II: Der Manifestationsgipfel liegt zwischen 40.-50. Lebensjahr, wobei Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind; die hereditiäre Formen (z.B. bei MEN II, Neurofibromatose von Recklinghausen, von Hippel-Lindau-Erkrankung, etc.) findet man < 40. Lebensjahr selten sogar im Kindesalter. 

 

Ätiologie:

→ I: Ursache nicht genau bekannt.

II: In 25% der Fälle findet man eine hereditäre Genese:

→ 1) MEN Typ 2a: Die multiple endokrine Neoplasie (= Sipple-Syndrom) Typ 2a mit medullärem Schilddrüsen-Karzinom, Hyperparathyreoidismus, Phäochromozytom und Neurinomen wird durch eine Mutation des RET-Protoonkogens verursacht. Das Phäochromozytom tritt hierbei häufiger (im Vergleich zur sporadischen Form) bilateral und multifokal auf.

2) Von Hippel-Lindau-Syndrom: (= von-Hippel-Lindau-Krankheit) Es besteht eine Mutation des VHL-Gens mit Ausbildung eines neurokutanen Syndroms. Das klinische Bild ist geprägt durch Gefäßmissbildungen (retinale Hämangiomatose, bzw. zerebrale Hämangiomatose), das klarzellige Nierenzellkarzinom und das Phäochromozytom.

3) Neurofibromatose Typ 1: Mit Mutation des Neurofibromatose-Gens (Morbus Recklinghausen). Hierdurch entwickelt sich ein Mangel an Neurofibrin, einem Regulatorprotein. Die Klinik ist durch das Auftreten multipler Neurofibrome der Haut, aber auch des GIT und der Nerven, Cafe-au-lait-Flecken, Lisch-Knoten (= auf der Iris befindliche pigmentierte Hamartome) gekennzeichnet. Weiterhin besteht eine erhöhtes Risiko für Meningiome, Gliome, und das Phäochromozytom.

 

→ Pathophysiologie: Im Nebennierenmark existieren 2 katecholaminproduzierende Zelltypen, die Adrenalin- und Noradrenalinzellen. Vorläufer dieser biogenen Amine ist das Tyrosin, das durch die Tyrosinhydroxylase in Dopa und anschließend in Dopamin sowie Noradrenalin metabolisiert wird; beide Amine werden in der intrazellulären Granula gespeichert. Nur im Nebennierenmark kann Noradrenalin mit Hilfe der Phenylethanolamin-N-Methyltransferase in Adrenalin methyliert werden (extraadrenale Tumoren können kein Adrenalin, jedoch Noradrenalin und Dopamin synthetisieren).

 

Klinik:

 → I: Die Kardinalssymptome des Phäochromozytoms sind insbesondere:

1) Anfallsweise Kopfschmerzen (pulssynchron),

→ 2) Hyperhidrosis und

3) Tachykardie mit Herzrasen und Palpitation. Triggermechanismen sind insbesondere psychische Stressoren, Angst, Nikotin, etc.

→ II: Weitere Leitsymptome sind paroxysmale arterielle Hypertonie, persistierende arterielle Hypertonie sowie hypertensive Krisen/Notfälle.

III: Sehstörungen (und Augenhintergrundsveränderungen), Schwindel, Schwäche, Ohrensausen, selten Tremor, innerer Unruhe, Übelkeit, Erbrechen, Angst, etc.

IV: Weitere Symptome: Sind Hautblässe aufgrund peripherer Vasokonstriktion, Hyperglykämie mit Glucosurie, Gewichtsverlust (aufgrund eines Hypermetabolismus) und Leukozytose. 

933 Endokrine Erkrankungen, die mit einem Phäochromozytom assoziiert sind

 

Klinisch-relevant: 

 A) Häufig manifestieren sich frühzeitig Endorganschäden wie hypertensive Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Nephrokalzinose etc. aufgrund der ausgeprägten arteriellen Hypertonie. Des Weiteren ist das Phäochromozytom nicht selten mit einer Tako-Tsubo-Kardiomyopathie vergesellschaftet.

→ B) Bei Patienten, die eine Gewichtszunahme und Gesichtsröte aufweisen, kann ein Phäochromozytom mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden.

→ C) Nach Gabe von ß-Blockern kann sich ein paradoxer Blutdruckanstieg manifestieren.

 

→ Komplikationen: Insbesondere bei krisenhaften klinischen Krankheitsverläufen können sich lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln. Hierzu zählen: 

724 Kompliationen des Phäochromozytoms

 

Diagnose:

→ I: Anamnese: Eruierung einer schweren und medikamentös schlecht einstellbaren Hypertonie sowie möglicher Triggermechanismen wie physischer wie psychischer Stress, Lagewechsel, Druck auf die Tumorgegend (Husten, Pressen, Palpation), Gabe von Beta-Blockern, etc. Klinisches Bild einer hypertensiven Krise mit Kopfschmerzen, Schwitzen, Herzklopfen, Hautblässe und fehlender Blutdruck- Nachtabsenkung ist immer Phäochromozytom-verdächtig.

 

Klinisch-relevant: Phäochromozytom-verdächtig sind auch immer:

 A) Neu auftretende therapieresistente Hypertonie,

 B) Akut auftretende hypertensive Krise während der Narkose bzw. eines operativen Eingriffs.

 

II: Labor: Vor der Blutentnahme muss eine 30-minütige Ruhelagerung des Patienten erfolgen.

→ 1) Bestimmung der Katecholaminmetaboliten Metanephrin (112ng/l = 0,6mmol/l normal) und Normetanephrin (61ng/l = 0,3mmol/l normal) im Plasma. Werte die > 3fache erhöht sind deuten auf ein Phäochromozytom hin. Evtl. Nachweis einer Hyperglykämie, Leukozytose oder einer Laktatazidose.

→ 2) Besteht ein Phäochromozytom ist zur Abklärung einer MEN-2 immer auch die Kalzium- und Calcitonin-Bestimmung obligat.

III: Urin:

→ 1) Bestimmung der Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) bzw. Katecholaminmetaboliten im angesäuerten 24-Stunden-Urin; Werte > 3mg/24h sprechen für Phäochromozytom. MAO-Hemmer, Resperin, Alpha-Methyldopa, etc. sollten vorher abgesetzt werden; auch Bananen, Zitrusfrüchte, Nüsse, Kaffee, Vanille und andere Nahrungsmittel können zu falsch-positiven Werten führen.

→ 2) Bei Verdacht auf ein malignes Phäochromozytom sollte zusätzlich noch Dopamin und Homovanillinsäure mitbestimmt werden.

IV: Bestätigungstest: (Als Clonidin-Hemmtest) Nach Gabe von 300µg Clonidin per os (= Alpha-2-Rezeptoragonist) sollte durch die zentrale Hemmung der Katecholaminausschüttung die Plasmakonzentration der Katecholaminmetaboliten sinken. Diese Konzentrationsabnahme findet man jedoch nicht bei einer autonomer Katecholaminsekretion wie beim Phäochromozytom.

722 Diagnose Algorithmus beim Phäochromozytom

V: Bildgebende Verfahren: 

→ 1) CT-/MRT-Abdomen: Indiz ist eine Vergrößerung der gesamten Nebenniere ohne Möglichkeit der Differenzierung zwischen Rinde und Mark.

→ 2) SPECT: (= Single-Photon-Emissions-CT) mit 123Jod-MIBG (Metajodbenzylguanidin)  zur Lokalisationsdiagnostik bei kleinen extraadrenal gelegenen Tumoren, ggf. Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie bei Tumorverdacht.

VI: Genetische Diagnostik: Bei MEN Typ IIa.

 

Differenzialdiagnose: Vom Phäochromozytom müssen insbesondere nachfolgende Erkrankungen abgegrenzt werden:

→ I: Hypertensive Krise anderer Genese,

→ II: Hyperglykämie bei Diabetes mellitus,

→ III: Karzinoid-Syndrom

→ IV: Hyperthyreose (Morbus Basedow, Schilddrüsen-Autonomie),

→ V: Psychische Störungen wie Angst- und Paniksstörungen (insbesondere die Panikattacke) sowie Kokain- und Amphetaminabusus.

725 Differenzialdiagnose des Phäochromozytoms

 

Therapie:

→ I: Konservative Therapie:

→ 1) Therapie der hypertensiven Krise (Siehe hypertensive Krise/ hypertensiver Notfall).

→ 2) Bei Inoperabilität Gabe eines Alpha-Blockers (Phenoxyzosin, Prazosin).

3) Metastasiertes Phäochromozytom: Bei 123MIBG-(Metajodbenzylguanidin) positiven Metastasen ist eine Behandlung mit 123Jod-MIBG indiziert; ansonsten erfolgt eine palliative Chemotherapie.

→ II: Operative Therapie:

→ 1) Präoperativ: ist die Vorbehandlung mit einem Alpha-Rezetor-Blocker (z.B. Phenoxybenzamin, Phenoxyzosin, Prazosin) und eine Volumenauffüllung obligat, um einer postoperativen Vasodilatation mit konsekutivem Blutdruckabfall und Kreislaufkollaps entgegenzuwirken (mit der Entfernung des Tumors entfällt der Induktor der chronischen Vasokonstriktion).

 

→ Klinisch-relevant: Man beginnt einschleichend mit einer Anfangsdosis von 10mg Phenoxybenzamin über 1-2 Wochen und steigert anschließend auf eine Dosis von 60-120mg/d abhängig von der arteriellen Hypertonie bzw. der Höhe der Katecholaminkonzentration. Manifestiert sich zusätzlich ein Herzfrequenzanstieg ist die Gabe eines Beta-Blockers indiziert.

 

→ 2) Bei der unilateralen Form erfolgt eine einseitige laparoskopische Adrenalektomie, bei der bilateraler Form (MEN) ist eine subtotale Adrenalektomie mittels No-Touch-Technik (ansonsten besteht die Gefahr der Katecholaminausschüttung) indiziert. Ein postoperativ induzierter Morbus Addison infolge einer bilateralen Adrenalektomie wird durch die lebenslange Glukokortikoid- und Mineralkortikoid-Substitution behandelt. Postoperativ muss das Risiko einer Hypoglykämie beachtet werden.

 

Prognose: 50% der Patienten mit Phäochromozytom (benigne) sind postoperativ normotensiv. 15% der Patienten bilden jedoch ein Rezidiv aus, sodass regelmäßige Kontrolluntersuchungen indiziert sind.