Multiple Sklerose / Enzephalomyelitis disseminata

Definition: Bei der Multiple Sklerose handelt es sich um eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die sowohl mit einer Zerstörung der Myelinschicht (= Demyelinisierung), als auch mit einer Schädigung von Nervenzellen und deren Axone einhergeht.

 

Epidemiologie:

→ I: Mit einer Inzidenz von 4/100000 Einwohnern und 150000 Patienten in Deutschland, stellt die MS eine der häufigsten neurologischen Erkrankung im jungen Erwachsenenalter dar.

II: Betroffen von dieser Erkrankung sind insbesondere die weiße Bevölkerung der Nordhalbkugel sowie Australier und Südafrikaner.

→ III: Der Manifestationsgipfel liegt zwischen dem 20.-40. Lebensjahr, wobei Frauen deutlich häufiger als Männer betroffen sind (Kinder erkranken nur sehr selten und dann zumeist unerkannt).

 

Ätiopathogenese: Die Ursachen der multiplen Skerose sind bis heute noch nicht genau geklärt und man geht von einem multifaktoriellen Geschehen (genetische -, Umweltfaktoren sowie immunologische Störungen) aus.

→ I: Genetische Faktoren: Bei eineiigen Zwillingen ist mit einer Konkordanz von 33,3% zu rechnen bzw. zeigt sich ein 15-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko für MS in der nächsten Verwandtschaft. Zudem zeigt sich ein direkter Zusammenhang zwischen HLA-System (HLA-A3, -B7, -DRB1, DR2, -DPB1), das auf dem Chromosom 6 lokalisiert ist und der Entwicklung einer MS-Erkrankung. Der Nachweis des HLA-DRB1 stellt den Hauptrisikofaktor dar, an MS zu erkranken.

→ II: Immunologische Störung: Man geht von einer T-Zell-vermittelten Immunreaktion aus. Nach Aktivierung von autoreaktiven T-Lymphozyten in der Peripherie durch ein unbekanntes Antigen (z.B. EBV, HHV6) wandern die T-Zellen ins ZNS (nach Durchwanderung der Blut-Hirn-Schranke) und werden hier erneut durch Autoantigene aktiviert. (Hintergrund könnte die sogenannte „molekulare Mimikry“ sein, bei der eine Verwechselung aufgrund der Ähnlichkeit der körperfremden (Viren) und körpereigenen Eiweißstoffe stattfindet). Folge ist eine Sekretion proinflammatorischer Zytokine mit konsekutiver Rekrutierung weiterer Entzündungszellen und Aktivierung der Mikroglia und Astrozyten. Des Weiteren induzieren Plasmazellen eine Antikörperproduktion. Diese Prozesse führen direkt zu einem toxischen Effekt am Myelin und zur konsekutiven Zerstörung der Markscheiden.

→ III: Umweltfaktoren: Hierzu zählen u.a.:

→ 1) Infektionen mit z.B. humanen endogenen Retroviren, Herpes-Viren, Epstein-Barr-Virus, Rabies-Virus, etc.

→ 2) Impfungen (die Hepatitis-B-Impfung erhöht, die Tetanus-Impfung senkt das Risiko).

→ 3) Vitamin-D-Mangel, Rauchen, aber auch klimaassoziierte geographische Faktoren, etc.

 

  Klinisch-relevant:

→ A) Migranten nach dem 15. Lebensjahr haben ein relatives Risiko des Geburtslandes an MS zu erkranken, währenddessen

→ B) Migranten vor der Pubertät (< 15. Lebensjahr) die Risikowahrscheinlichkeit des neuen Landes an MS zu erkranken übernehmen.

 

IV: Triggermechanismen: Sind insbesondere starke psychische wie physische Belastungen sowie hohe Temperaturen wie Hitze, heißes Bad, Sauna, aber auch Fieber (Uhthoff-Zeichen mit Verschlechterung der Symptome bei Hitze und Besserung bei Kälte) etc.

→ V: Pathologie:

→ 1) Makroskopisch zeigen sich multiple disseminierte Entmarkungsherde (= Paques) in der weißen Substanz (perivenös), initial weich und graurötlich später hart und grau (durch Astrogliawucherung). Prädilektionsstellen sind insbesondere Nervus opicus, Frontallappen, Umgebung der Ventrikel, Hirnstamm, Kleinhirn und Keinhirnstiele sowie vor allem die Hinterstränge und Pyramidenbahnen im Zervikalmark. Nicht selten ist zusätzlich eine diffuse sekundäre Hirnatrophie nachweisbar.

→ 2) Histologie: Primär zeigen sich perivenös monozytäre Myelininfiltrationen, die von den Vasa nevorum ausgehen. Es kommt zur Markscheidenschwellung, anschließend zur Fragmentation und schließlich zur -degeneration mit konsekutiver Zerstörung myelinproduzierenden Oligodentrozyten. Folge ist ein Ersatz durch Neuroglia mit Sklerose- bzw. Narbenbildung.

 

Klassifikation: Bei der multiplen Sklerose können verschiedene Krankheitsverläufe unterschieden werden:

098 Klinische Verlaufsformen der Multiplen Sklerose neu

 

Klinik: In den ersten Jahren sind für die klinische Manifestation der MS die autoimmun-inflammatorischen Prozesse verantwortlich. In späteren Stadien stehen degenerative Prozesse wie Neuronen- und Axonuntergang im Vordergrund. Generell kann jeder MS-Betroffene alle erdenklichen neurologischen und psychiatrischen Symptome aufweisen.

→ I: Frühsymptome sind Sensibilitätsstörungen, Retrobulbärneuritis sowie ein chronisches Erschöpfungssyndrom (Fatigue).

1 Wichtige Symptomkomplexe bei der multiplen Sklerose

→ II: Sehstörungen:

→ 1) Die Neuritis des N. opticus kann ein- oder beidseitig auftreten und zu u.a. Schleiersehen bis zur Erblindung, Augenbewegungsstörungen bis hin zur N. opticus-Atrophie führen. Aber auch Remission nach Wochen sind möglich.

→ 2) Die Retrobulbärneuritis, die zumeist einseitig, selten auch beidseitig auftritt, ist durch Zentralskotom, Farbsehschwäche (insbesondere für Rot), evtl. temporaler Abblassung der Papille gekennzeichnet. Typischerweise manifestiert sich das Markus-Gunn-Phänomen (= Pupillendilatation des betroffenen Auges bei rhythmisch wechselnder Beleuchtung der Augen.

→ 3) Die internukleäre Ophthalmoplegie zeichnet sich durch eine Adduktionsverlangsamung des einen Auges und Nystagmus am kontralateralen abduzierten Auge aus. Hierbei liegt die Läsion im Bereich des Fasciculus longitudinalis medialis.

→ 4) Ausfälle der Hirnnerven III, IV und VI führen zu Augenmuskelparesen und Doppelbildern.

→ 5) Nystagmus bei Hirnstamm oder zerebellaren Herden (horizontal, aber auch vertikal, monokulär oder dissoziiert).

→ III: Hirnnervensymptome: Wie sensible Trigeminusstörungen, Trigeminusneuralgie, faziale Myokymien (= Faszikulationen der mimischen Muskulatur im Bereich des N. facialis), Dysarthrie (Sprechstörung), Geruchs- und Geschmacksstörungen, Hypakusis, etc.

→ IV: Sensiblitätsstörungen: Folgen charakteristischerweise nicht den Dermatomgrenzen mit:

1) Hypästhesien, Hyperästhesien, Parästhesien.

2) Allodynie (= Schmerzen bei Berührung).

3) Aufhebung des Bauchhautreflexes sowie

→ 4) Lagesinnstörungen bis hin zur Ataxie.

→ 5) Schmerzen wie Kopfschmerzen, Migräne, schmerzhafte Missempfindungen, Trigeminusneuralgie, schmerzhafte Spastik, etc.

→ V: Pyramidenbahnensymptome: Hyperreflexie, Kloni, Störungen der Feinmotorik, schlaffe und spastische Paresen (Para-, Hemi- und Tetraplegie) und nicht zuletzt Pyramidenbahnenzeichen.

→ VI: Zerebellare Störungen: Ataxie, Dysmetrie (= Bewegungsstörungen, bei denen es zu überschießenden oder zu kurz dimensionierten Zielbewegungen kommt und diese korrigiert werden), Intensitätstremor, Dysdiadochokinese, etc.

→ VII: Neuropsychiatrische Störungen: Mit dysphorischer Stimmung, inadäquater Euphorie, Kritiklosigkeit, chronische Erschöpfung (chronisches Erschöpfungssyndrom), emotionale Labilität und Depression. Zudem zeigen sich kognitive Störungen wie Verschlechterung des Kurzzeitgedächtnis, psychomentale Nivellierung bis hin zur Demenz.

VIII: Vegetative Störungen: Mit Blasenentleerungsstörungen bzw. Blaseninkontinenz, (= Dranginkontinenz = imperativer Harndrang) sowie Blasenatonie bzw. Reflexblase mit Detrusor-Sphinkter-Dysynergie und nicht zuletzt Mastdarmsstörungen. Des Weiteren zeigen sich sexuelle Störungen (Frauen mit verminderter Sensibilität im Genitalbereich, Männer mit erektiler Impotenz).

 

Klinisch-relevant: Das klinisch isolierte Syndrom (= CIS) stellt die Erstmanifestation der multiplen Sklerose dar. Es manifestieren sich besonders häufig klinische Erstsymptome wie Sensibilitätsstörungen, Sehstörungen durch Sehnervenentzündungen, Doppelbilder durch Augenmuskelstörungen und Lähmungen. Hierbei ist jedoch noch nicht ganz klar, ob sich später tatsächlich eine Multiple Sklerose entwickelt (Erkrankungsrisiko liegt hierbei innerhalb der nächsten 2 Jahre bei 30-40%).

3 Definition des Schubs bei multipler Sklerose

 

→ Komplikationen: Wichtige Komplikationen, die sich im Krankheitsverlauf der multiplen Sklerose entwickeln können; hierzu zählen insbesondere:

→ I: Rezidiverende Harnwegsinfekte sowie Pyelonephritiden.

→ II: Bronchitis, Bronchopneumonie bis hin zur Sepsis.

→ III: Thrombosen (z.B. TVT) und Thromboembolien (Lungenembolie).

→ IV: Weitere Komplikationen sind Inaktivitätsosteoporose, Dekubitusulzera bei Bettlägerigkeit, etc.

 

Diagnose: Nur in 1/3 der Fälle wird die Diagnose der MS primär richtig gestellt.

→ I: Anamnese/ klinische Untersuchung:

→ 1) Eruierung von familiärer Disposition, frühe neurologische Symptome bzw. frühere Schübe, aktuelle physische bzw. psychische Belastungen, etc.

→ 2) Klinische Untersuchung: Mit möglichem Nachweis von Hyperreflexie der Muskeleigenreflexe, positivem Babinski-Zeichen, Erlöschen des Bauchhautreflexes, Ataxie, Nystagmus, etc.

→ 3) Bei der Spiegelung des Augenfundus mit unscharf begrenzter Papille, temporaler Papillenabblassung und peripherer Periphlebitis retinae.

 8 Expanded Disability Status Scale

 → II: Liquoruntersuchung: Hat bei der Diagnosestellung der MS eine große Bedeutung. Es existiert ein sogenanntes Liquor-Syndrom der MS mit Nachweis von:

→ 1) Pleozytose bis 150 Zellen/mm3 (insbesondere Lymphozyten und Plasmazellen).

→ 2) Immunglobulinvermehrung als autochthone Synthese von IgG im ZNS (Reiber-Typ IV mit IgG-Synthese im Liquor ohne Nachweis im Serum und ohne Vorliegen von Blut-Hirn-Schranken Störungen).

→ 3) Oligoklonale Banden in der Elektrophorese in bis zu 97% der Fälle.

→ 4) Das Gesamteiweiß ist zumeist normal bis leicht erhöht.

2 Schematische Darstellung der oligoklonalen Banden bei MS

III: MRT: (insbesondere T2-gewichtet) Signalhyperintense Herde (= Paques) im Marklager, periventrikulär, infratentoriell, aber auch juxtakortikal. Spinale Herde sind vor allem dorsolateral lokalisiert (3 oder mehr Läsionen sind bei 95% der MS-Patienten nachweisbar). Weitere Merkmale sind u.a.:

→ 1) Floride Herde: (= aktive Entzündung) Zeigen eine deutliche Kontrastmittelaufnahme in T1-gewichteten Bildern.

→ 2) Ausgebrannte Herde: (Axonverlust) Es sind sogenannte „Black-holes" in T1-gewichteten Bildern nachweisbar.

 

Klinisch-relevant: Der Nachweis von mindestens 2 räumlich getrennten Entmarkungsherden in der weißen Substanz ist für die Diagnose der multiplen Sklerose erforderlich (= Polytopie).

 

IV: Evozierte Potenziale: Haben eine guten diagnostischen Aussagewert bei der MS und weisen eine pathologische Verzögerung im Krankheitsverlauf auf:

→ 1) VEP: (Visuell evozierte Potenziale bei bis zu 80% der Patienten) Visuelle Latenz mit verzögerter Leitung und verminderter Amplitude.

2) AEP: (Akustisch-evozierte Potenziale bei 40% der Patienten) Auditive Latenz zeigt neben Störungen der Hörbahnen auch Störungen der Hirnstammlaufzeit.

→ 3) SEP: (Im Bereich des Medianus oder Tibialis) Mit Latenz der Überleitung eines sensiblen Reizes.

→ 4) MEP: (= Motorisch evozierte Potenziale) Motorische Antwort auf magnetische Stimulation über dem Gyrus präcentralis oder dem Hirnstamm.

→ V: Für die Diagnose der Multiplen Sklerose gelten bis heute die McDonald-Kriterien. Somit ist die Diagnose gesichert, wenn Anamnese, Klinik und Diagnoseuntersuchungen sowohl den örtlich multiplen als auch den zeitlich gestaffelten Beleg (räumliche und zeitliche Dissemination) aufweisen.

4 Diagnostische McDonald Kriterien der MS

 

Differenzialdiagnose: Von der Multiplen Sklerose müssen insbesondere nachfolgende Erkrankungen abgegrenzt werden:

→ I: ADEM: (= Akut disseminierte Enzephalomyelitis) Nach Infektionen insbesondere mit Masern und Röteln oder nach Impfung gegen Masern, Röteln, Mumps aber auch spontan.

II: Die Neuromyelitis optica ist durch doppelseitige Sehstörungen und hohe Querschnittslähmung gekennzeichnet und weist pathogenetisch Ursachen wie Autoimmunerkrankungen (Aquaporin-4-Autoantikörper), genetische Disposition oder autoimmune Kreuzreaktion auf bakterielle oder virale Antigene auf. Therapeutisch wird eine Behandlung mit Glukokortikoiden oder Azathioprin versucht.

→ III: Infektionen: Insbesondere Neuroborreliose, Nerolues (progressive Paralyse), Toxoplasmose, Zytomegalie, FSME-Virus, Herpes-Virus 6, Enteroviren, HIV-Infektion, etc.

IV: Funikuläre Myelose aufgrund von Vitamin-B12-Mangel; sie beginnt mit Parästhesien und einer spinalen Ataxie, nur selten zeigen sich Sehstörungen.

V: Neurosarkoidose (bzw. Sarkoidose) mit ähnlicher Symptomatik (Röntgen Thorax Hilusverbreiterung).

→ VI: Morbus Behcet gekennzeichnet durch Aphten an Schleimhäuten, Iritis bis zur Erblindung und Meningoenzephalitis.

→ VII: Weitere Differenzialdiagnose: Sind u.a.:

→ 1) Die Wegener-Granulomatose ist eine nekrotisierende Vaskulitis insbesondere der Lunge und Niere aber auch mit Symptomen wie Polyneuropathie und kranialer Neuropathie.

→ 2) Morbus Whipple mit okulomastikotorische Myorhythmie, Visusminderung, Ophthalmoplegie, Demenz mit psychotischen Symptomen, Myoklonien (Nachweis von PAS-positiven Makrophagen im Liquor).

→ 3) Mitochondriopathien mit Beteiligung von Muskeln und Zerebrum.

→ 4) Subakute sklerosierende Panenzephalitis, die durch rasch progredienten demenziellen Abbau, Rigor und auffälligen Myoklonien (charakteristische synchrone EEG-Veränderungen) charakterisiert ist.

→ 5) Des Weiteren zerebraler Lupus erythematodes, Sjögren Syndrom, CADASIL-Syndrom, etc.

 

Therapie: Bis heute existiert keine kausale Behandlung der MS.

5 Wichtige Aspekte des Therapiemanagements bei Multiplen Sklerose

→ I: Akuter Schub: Die medikamentöse Behandlung des akuten Schubs (nach Ausschluss anderer Ursachen wie Fieber, Infekte, etc.) erfolgt durch eine hochdosierte Applikation von Methylprednisolon i.v. in einer Dosierung von 500-1000mg über 3-5 Tage (Ausschleichen des Glukokortikoids durch tägliche Reduktion der Dosis um 100mg). Sollte sich keine befriedigende Besserung innerhalb von 2 Wochen einstellen kann eine erneute Applikation von Methylprednisolon mit einer Dosierung bis 2000mg über 5 Tage indiziert sein (hierbei ist auf Nebenwirkungen wie Blutzucker-, Blutdruckentgleisungen, Elektrolytstörungen,Thromboseneigungen, psychische Störungen, etc. zu achten). Bei weiterer Therapieresistenz sollte eine Plasmapherese (in 5-8 Sitzungen) in Erwägung gezogen werden.

 

Klinisch-relevant: Da nicht nur schwere, sondern auch häufig auftretende Schübe die Gesamtprognose der MS verschlechtert, ist die Indikation zur hochdosierten Kortisontherapie bei häufigen leichten Schüben großzügig zu stellen.

 

6 Stufentherapieschema der multiplen Sklerose

 II: Immunmodulatoren:

→ 1) Interferon: Beta-1a- oder Beta-1b-Interferon sind insbesondere beim schubförmigen Krankheitsverlauf oder der sekundär progredienter MS indiziert. Die Wirkung beinhaltet eine Verringerung der Anzahl, Dauer und Schwere der Schübe sowie eine Abnahme der Entzündungsaktivität. Der Einfluss auf die Gesamtprognose ist jedoch sehr gering.

→ 2) Glatirameracetat: Ist ein synthetisches Polypeptid bestehend aus den L-Aminosäuren Glutamin, Lysin, Alanin und Tyrosin und reduziert die Schubrate sowie die Progression der MS. Verringert die Anzahl (um 1/3) frischer Läsionen im MRT; 1/4 der Patienten sind nach 6 Jahren schubfrei und 3/4 der Patienten unter Langzeittherapie weisen keine neuen Defizite auf. Das Medikament wird einmal täglich s.c. verabreicht und weist deutlich weniger Nebenwirkungen als Interferon auf.

3) Eskalationstherapie: Bei schweren Schüben ohne ausreichende Rückbildungstendenz stehen u.a. Natalizumab (blockiert die Einwanderung der Lymphozyten ins ZNS durch Bindung an das Alpha4-Beta1-Integrin) oder Fingomilod sowie bei weiterer Progredienz Cyclophosphamid und Mitoxantron (bekannte Nebenwirkungen sind Granulozytopenie bis hin zur therapieassoziierten Leukämie sowie Kardiomyophatie) zur Verfügung.

→ 4) Orale Medikamente: In der Therapie der Multiplen Sklerose umfassen Fingolimod, Teriflunomid und Dimethylfumarat.

7 Orale Medikamente der Multiplen Sklerose

→ III: Symptomatische Therapie:

→ 1) Bei der Behandlung der Spastik haben sich Baclofen (15-75mg/d), Tolperison (150-450mg/d), Gabapentin (300-2400mg/d), bei lokalisierte Spastik (z.B. Adduktorenspastik) lokale Botulinumtoxin-Injektionen etabliert. Auch sollte früh mit einer Bewegungstherapie begonnen werden, um (Fein-) Motorik, Gang (medikamentöse Verbesserung der Gehfähigkeit mittels Fampridin, einem Kaliumkanalblocker, in einer Dosierung von 2x 10mg/d; steigert die Leitfähigkeit demyelinisierter Neuronen) und Stand zu verbessern und bei bettlägerigen Patienten einer Kontraktur-Entwicklung vorzubeugen.

→ 2) Bei Blasenentleerungsstörungen werden sowohl Blasentraining als auch Medikamente wie Anticholinergika wie z.B. Tolterodin, Oxybutynin, Propiverin empfohlen. Zur Prophylaxe der Harnwegsinfektionen ist die Ansäuerung des Harns mit L-Methionin, bei Infektionen eine antibiotische Therapie (nach Antibiogramm) obligat. 

3) Bei physischer Anstrengung oder psychischer Müdigkeit (Chronic-Fatigue-Syndrome) kann eine Behandlung mit Amantadin 2x 100mg/d oder Modafinil (200mg morgens) versucht werden.

→ 4) Eine Vitamin-D- und Kalzium-Substitution wird zur Osteoporoseprophyaxe bei Immobilisation oder aufgrund der Glukokortikoid-Nebenwirkungen empfohlen.

→ 5) Aufgrund des z.T. ungewissen Krankheitsverlaufes sollten eine umfangreiche Krankheitsaufklärung, psychotherapeutische Gespräche, evtl. auch Kriseninterventionen und nicht zuletzt Selbsthilfegruppen angeboten werden, etc.

9 Wichtige Medikamente in der Behandlung der multiplen Sklerose

 

Prognose:

→ I: Die Langzeitprognose ist insbesondere vom Krankheitsverlauf der multiplen Sklerose abhängig.

→ 1) Prognostisch günstig ist ein vor dem 35. Lebensjahr auftretender rascher monosynaptischer Beginn.

→ 2) Ungünstig sind ein nach dem 40. Lebensjahr sich entwickelnder Beginn mit familiärer Disposition und Erstsymptomen wie Ataxie, Paresen und bleibende neurologische Defizite.

→ II: Letalitätsursachen sind u.a. Komplikationen wie Pneumonie und Lungenembolie, aber auch das deutlich erhöhte Suizid-Risiko.

→ III: Im Durchschnitt sind die Patienten mit multipler Sklerose nach 12-20 Jahren (EDSS7) gehunfähig und nach 17-30 Jahren pflegebedürftig (EDSS > 8).