Urikolytika / Colchicin

Definition: Wichtigster Vertreter der Urikolytika ist das rekombinante Uratoxidase Enzym, Rasburicasedas beim Menschen physiologisch nicht vorkommt.

140 Harnsäuresenkende Substanzen

 

Wirkungsmechanismus:

→ I: Das Endprodukt des Purinstoffwechsels ist beim Menschen die Harnsäure.

→ II: Jedoch kann bei einigen anderen Säugetieren Urat in das wasserlösliche Allantoin oxidiert werden, welches wiederum wesentliche effizienter eliminiert werden kann.

→ III: Folge ist ein sehr rasanter Abfall des Harnsäurespiegels im Blut.

 

Indikation:

→ I: Rasburicase ist eine Alternative zu Allopurinol in der Therapie und Prophylaxe der Hyperurikämie bei Tumor Patienten (insbesondere hämatologischen Malignomen wie Leukämie, Lymphome, aber auch solide Tumoren mit hoher Tumorlast, etc.) zur Verhinderung des Tumorlyse-Syndroms.

→ II: Ein weiteres Urikolytikum ist die Pegloticase die insbesondere bei schwerer therapieresistenter Gicht eingesetzt wird.

139 Pegloticase

 

Klinisch-relevant: Rasburicase wird überwiegend in der Prophylaxe eines akuten Nierenversagens bei akuter sekundärer Hyperurikämie zytostatisch behandelter Patienten mit hoher Tumorlast eingesetzt.

 

Pharmakokinetik:

→ I: Rasburicase wird in einer Dosis von 0,20mg/kgKG/Tag ausschließlich intravenös als Kurzinsfusion verabreicht. Die Applikation erfolgt zu Beginn der Chemotherapie über einen Zeitraum von 5-7 Tagen.

→ II: Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 19 Stunden und erfolgt extrarenal und extrahepatisch.

 

Nebenwirkungen: Wichtige unerwünschte Wirkungen aber auch Kontraindikationen sind u.a.:

I: Nebenwirkungen:

→ 1) Allergischer Bronchospasmus.

→ 2) Allgergisches Exanthem und Urtikaria bis hin zur

→ 3) Anaphylaktischen Reaktion durch Bildung von Anti-Rasburicase-Antikörpern.

II: Kontraindikation: Wichtige Kontraindikationen sind ein hereditärer Mangel von Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase oder weitere Zellstoffwechselstörungen, die zu einer hämolytischen Anämie führen.

 

 Colchicin:

Definition: Bei Colchicin handelt es sich ein Alkaloid der Herbstzeitlosen und wird seit Jahrhunderten in der Behandlung des akuten Gichtanfalls eingesetzt (es ist jedoch eine sehr toxische Substanz).

 

→ Wirkungsmechanismus: Colchicin ist ein Mitosehemmstoff und blockiert zusätzlich die Aktivität und Motilität der phagozytierenden Leukozyten (insbesondere die Neutrophilen).

→ I: Colchicin bindet an Tubulin und hemmt die Polymerisation von Mikrotubuli; durch Störung der Spindelbildung wird die Zellteilung blockiert.

→ II: Darüber hinaus wird der intrazelluläre Transport gestört (= Funktionseinschränkung der Phagozyten).

→ III: Weitere Wirkungen:

→ 1) Abnahme der Motilität der neutrophilen Granulozyten und

→ 2) Verminderte Freisetzung von Chemokinen (= chemotaktische Zytokine).

 

Klinisch-relevant: Colchicin senkt den Harnsäurespiegel nicht und hat auch keine analgetische und antiphlogistische Wirkung. Colchicin ist eine toxische Substanz, die letale Dosis liegt bei 20mg.

 

Indikation: Aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen ist Colchicin immer nur das Mittel der 2. Wahl. Indikationen sind u.a.:

→ I: Akuter Gichtanfall mit einer Dosierung von 1mg/h (die maximale Tagesdosis liegt bei 6mg/d).

→ II: Prophylaxe des akuten Gichtanfalls in niedrigerer Dosierung bis 1,2mg/d.

III: Weitere Indikationen: Sind u.a.:

→ 1) Diagnostikum bei unklaren Fällen z.B. bei Pseudogicht (= Chondrocalcinose).

→ 2) Off-label-Therapie bei der akuten Perikarditis.

→ 3) In Erprobung steht der Einsatz von Colchicin als Zytostatikum.

 

Pharmakokinetik: Colchicin wird nach oraler Applikation rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und weist eine hohe Plasma-Eiweißbindung auf. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt 9-20 Stunden. Ein Teil des Colchicins wird unverändert renal und

biliär eliminiert ein weiterer Teil wird in der Leber metabolisiert und schließlich unterliegt der letzte Anteil der enterohepatischen Rezirkulation.

 

Nebenwirkungen: Colchicin weist eine geringe therapeutische Breite auf und führt frühzeitig zu unerwünschten Wirkungen wie:

→ I: Gastrointestinaltrakt: Bereits in therapeutischer Dosierung kommt es nicht selten zu Diarrhö mit Wasser- und Elektrolytverschiebungen. Des Weiteren abdominelle Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen (durch gastrointestinale Schleimhautschädigung).

→ II: Nierenschädigung bis akutes Nierenversagen bei toxischer Dosierung.

→ III: Bei längerer Applikation myelodepressive Wirkung mit Panzytopenie und Agranulozytose.

→ IV: Weitere Nebenwirkungen: Sind u.a.:

1) Myopathien, Neuropathien bis hin zu Paralysen bei chronischer Anwendung.

→ 2) Haarausfall.

3) Insbesondere bei akuter Intoxikation kann sich eine ausgedehnte Rhabdomyolyse entwickeln.

 

Kontraindikation: Wichtige Kontraindikationen für eine Behandlung mit Colchicin sind vor allem:

→ I: Leber und Niereninsuffizienz.

→ II: Schwangerschaft und Stillzeit sowie allgemein Kinder und Jugendliche.

→ III: Weitere Kontraindikationen sind

1) Blutbildveränderungen aber auch

→ 2) Chronische Magen-Darm-Erkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, etc.

 

Wechselwirkungen: Insbesondere bei CYP 3A4-Hemmern wie Clarithromycin, Itraconazol, etc. kommt es zum Anstieg der Colchicin-Konzentration. Auch eine Kombination mit P-Glykoprotein-Inhibitor Ciclopsorin führt durch verminderte Elimination von Colchicin zu vermehrten Nebenwirkungen. Bei der Kombination mit Statinen sind vermehrte Myopathien beschrieben worden.