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- Geschrieben von: CF
- Kategorie: Antidementiva / Nootropika
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→ Definition:
→ I: Bei der Demenz handelt es sich um eine langsam-progrediente Hirnleistungsstörung mit zunehmender Abnahme des Gedächtnisses, der Aufmerksamkeit, Konzentrationsfähigkeit und weiterer kognitiver und sozialer Fähigkeiten. Sie repräsentiert die Folge eines fortschreitenden, neurodegenerativen Prozesses des Großhirns.
→ II: Mit 70% der Fälle stellen der Morbus Alzheimer sowie die vaskuläre Demenz die häufigsten primären Demenzformen dar.
→ III: Ziel der medikamentösen Behandlung der Demenz mit Antidementiva ist:
→ 1) Eine Stabilisierung des Zustandsbildes und/oder
→ 2) Eine Verlangsamung der Progredienz zu erreichen.
→ Prozentuales Verteilungsmuster: Der primären Demenzformen:
→ Substanzengruppe:
→ I: Bei den Antidementiva handelt es sich um eine heterogene Substanzgruppe, die ausschließlich zur symptomatischen Therapie der Demenz verabreicht wird.
→ II: Wichtige Pharmaka sind vor allem die:
→ 1) Cholinesterase-Hemmstoffe und
→ 2) Memantin, die eine die klinische Symptomatik der Demenz verbessernde Wirkung aufweisen.
→ 3) Zudem existiert eine weitere Gruppe von Nootropika, bei denen keine Wirkungsevidenz nachgewiesen werden konnte, die jedoch auch heute noch z.B. als Ausweichpräparate bei der vaskulären Demenz ihre Anwendung finden.
→ Klinisch-relevant: Bei den älteren Nootropika stehen nachfolgende pharmakologische Wirkmechanismen im Vordergrund:
→ A) Durchblutungssteigerung mit Hilfe der Vasodilation,
→ B) Verbesserung der Glukoseverwertung,
→ C) Membranstabilisierender Effekte,
→ D) Beeinflussung der Neurotransmittersysteme, sowie
→ E) Radikalfänger und
→ F) Kalziumantagonismus.
→ Wirkstoffe:
→ I: Acetycholinesterase-Hemmer:
→ 1) Sie werden bei leichter bis mittelgradiger Demenz, fast ausschließlich vom Alzheimer-Demenz, gemischten vaskulären -/Alzheimer-Demenz, Levy-Körperchen-Demenz sowie beim demenziellen Syndrom aufgrund einer Parkinson-Erkrankungen appliziert.
→ 2) Zu den für die Behandlung der Demenz in Deutschland zugelassenen Cholinesterase-Hemmstoffen gehören:
→ A) Donepezil,
→ B) Galantamin,
→ C) Rivastigmin.
→ II: Memantin: Es stellt einen nicht-kompetitiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten dar, der durch Verminderung der Exzitoxizität (die Aktivierung der NMDA-Rezeptoren führt zu einem massiven Kalziumeinstrom mit anschließendem neuronalem Zelluntergang) insbesondere bei den Alltagsfertigkeiten eine Symptombesserung hervorruft.
→ III: Weitere Antidementiva: Vor der Einführung der Acetylcholinesterase-Hemmstoffe wurde eine Vielzahl von Substanzen eingesetzt, ohne dass eine nachgewiesene Wirkungsevidenz auf die Hirnfunktion bestand. Hierzu zählen:
→ 1) Ginkgo biloba: Es handelt sich um ein Trockenextrakt, das u.a. nachfolgende pharmakologische Effekte aufweist:
→ A) Radikalfänger,
→ B) Verbesserung des Energiemetabolismus nach ZNS-Ischämie sowie Senkung der post-hypoxischen Zellschädigung und
→ C) Membranstabilisierung.
→ 2) Piracetam: Stellt ein Derivat der Gammaaminobuttersäure (= GABA) dar, dessen Wirkung auf der Modulation der Neurotransmittersysteme infolge einer Aktivitätssteigerung der Adenylatkinase beruht. Zudem hat Piracetam einen membranstabilisierenden Effekt.
→ 3) Nimodipin: Es handelt sich um einen Kalziumantagonisten, der insbesondere die Kalziumhomöostase aufrecht erhält, um einer durch Ca2+-Entgleisung induzierten Zellschädigung entgegenzuwirken.
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→ Definition: Bei Memantin handelt es sich um den einzigen in Deutschland zugelassenen nicht-kompetitiven NMDA (= N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor-Antagonisten, der bei der Alzheimer-Demenz zu einer Verbesserung der Globalsymptomatik (= Alltagsfertigkeiten) führt. Sie gehören wie die Cholinesterase-Hemmer zu den Antidementiva.
→ Wirkungsmechanismus:
→ I: Memantin gilt aufgrund seiner raschen Rezeptorkinetik und immensen Spannungsabhängigkeit als Modulator der glutamatergen Neurotransmission.
→ II: Der NMDA-Rezeptor wird so blockiert, dass
→ 1) Die Glutamat-vermittelten Gedächtnis- und Lernfähigkeiten vollständig aufrechterhalten werden, während
→ 2) Das ZNS vor den exzitotoxischen bzw. neurotoxischen Wirkungen infolge einer pathologisch erhöhten Glutamatkonzentration mit konsekutiv gesteigertem Kalziumeinstrom geschützt wird.
→ Klinisch-relevant: Memantin hemmt die bei der Demenzerkrankung vorliegende gutamaterge Überstimulation des ZNS durch Blockade der NMDA-Rezeptoren.
→ Indikation: Insbesondere bei der Behandlung der mittelschweren bis schweren Alzheimer-Demenz, vaskulären Demenz sowie der gemischten Demenz.
→ Dosierung:
→ I: Wie bei den Cholinesterase-Hemmern wird Mementin einschleichend mit einer Initialdosis von 5mg/d z.B. morgens appliziert, um unerwünschten Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Die Applikation der Substanz nach 14°° führt häufig zu Schlafstörungen und sollte vermieden werden.
→ II: Anschließend erfolgt eine wöchentliche Dosissteigerung um 5mg/d bis zu einer Erhaltungsdosis von 20mg/d.
→ III: Eine Dosisreduktion mit regelmäßigen Kontrolluntersuchungen ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz obligat. So beträgt die Maximaldosis von Mementin bei einer Kreatinin-Clearance von 40-60ml/min 10mg/d.
→ Pharmakokinetik:
→ I: Memenatin wird nach oraler Verabreichung schnell und komplett (100%) resorbiert und passiert die Blut-Hirn-Schranke aufgrund seiner Lipophilie frühzeitig.
→ II: Die maximale Plasmakonzentration wird nach 6-8h erreicht, die HWZ beträgt ca. 60-100 Stunden.
→ III: Memantin wird durch Glucuronidierung metabolisiert und zu einem Großteil renal eliminiert.
→ Nebenwirkungen: Das Auftreten von Nebenwirkungen unter Memantin ist insbesondere von der Geschwindigkeit der Aufdosierung abhängig und wird durch einen einschleichenden Behandlungsbeginn minimiert. Unerwünschte Wirkungen betreffen vor allem das ZNS mit:
→ I: Neuropsychiatrische Nebenwirkungen: Mit Kopfschmerzen, innerer Unruhe, Nervosität, Übererregung, Schwindel, Verwirrtheitszuständen, Halluzinationen, selten Krampfanfälle (Epilepsie allgemein) durch Herabsetzung der Krampfschwelle.
→ II: Weitere Nebenwirkungen: Treten gerade zu Behandlungsbeginn auf mit Müdigkeit und Somnolenz, Abdominalbeschwerden etc.
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen stellen insbesondere:
→ I: Schwere Nierenfunktionsstörungen,
→ II: Schwere Verwirrheitszustände und
→ III: die Epilepsie dar.
→ Wechselwirkungen:
→ I: Bei einer Kombinationstherapie von Memantin mit Parkinsonmitteln (z.B. L-Dopa, Bromocriptin, Lisurid, Entacapon, Selegilin) wird die Wirkung dieser verstärkt.
→ II: In der Kombination mit Amatadin der Ketamin besteht die Gefahr der Entwicklung von schweren Psychosen und Verwirrtheitszuständen.
→ III: Ranidin und Chinidin verstärken die Wirkung von Memantin durch Reduktion der tubulären Sekretion des Pharmakons.
→ IV: Bei einer Kombination mit Hydrochlorthiazid vermindert sich die tubuläre Sekretion des HCTs mit konsekutiver Wirkungsverstärkung.
→ V: Wirkungsabschwächung der Neuroleptika.
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→ Definition: Bei den Cholinesterase-Hemmstoffen handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Antidementiva, die im ZNS zu einer Verbesserung der cholinergen Neurotransmission und hierüber zu einer Steigerung der Lern- und Gedächtnisleistung bei Demenzkranken führt (Acetylcholin bzw. die muskarinergen Acetylcholin-Rezeptoren sind wesentlich für die Aufmerksamkeit und Gedächtnisbildung verantwortlich). Wichtige Vertreter der Cholinesterase-Hemmstoffe sind:
→ I: Donepezil,
→ II: Galantamin und
→ III: Rivastigmin.
→ Wirksubstanzen:
→ I: Donepezil: Es handelt sich um ein Piperidin-Derivat, das hochselektiv und reversibel die Acetylcholinesterase im synaptischen Spalt insbesondere des ZNS blockiert.
→ II: Rivastigmin: Ist ein pseudoirreversibler Acetylcholin- und Butyrylcholinesterase-Hemmstoff mit zentralnervöser Selektivität gerade in der Neokortex und im Hippocampus. Pseudoirreversibel, da die Cholinesterase zunächst cabamyliert und somit inaktiviert wird, anschließend jedoch nach Stunden über eine Hydroxylierung wieder regeneriert wird und
→ III: Galantamin: Es handelt sich um ein tertiäres Alkaloid, welches kompetitiv und reversibel die Acetylcholinesterase blockiert. Zusätzlich weist Galantamin eine intrinsische Aktivität durch partiell-agonistischen Effekt am Nikotinrezeptor auf. Die Aktivierung des präsynaptischen Nikotinrezeptors führt zu einer vermehrten Freisetzung von Acetylcholin.
→ Wirkungsmechanismus:
→ I: Cholinesterase-Hemmstoffe penetrieren als tertiäre Amine die Blut-Hirn-Schranke gut, blockieren reversibel oder pseudoirreversibel die Cholinesterase und vermindern somit den Abbau von Acetycholin im synaptischen Spalt.
→ II: Es zeigt sich unter den Hauptvertretern der Cholinesterase-Hemmer kein Wirksamkeitsunterschied.
→ Klinisch-relevant: Die Indikation von Cholinesterase-Hemmstoffen für die Behandlung der Alzheimer-Demenz beruht insbesondere auf 2 Annahmen:
→ A) Bei der Alzheimer-Demenz entwickelt sich ein „ cholinerges Defizit“, das infolge einer initialen neuronalen Degeneration (= verstärkter Untergang cholinerger Neuronen) des Nucleus basalis Meynert seinen Ausgang nimmt und zur Beeinträchtigung verschiedener neokortikaler Bereiche führt.
→ B) Folge ist die Abnahme des Neurotransmitters, Acetylcholin, welcher an Lern- und Erinnerungsprozessen massiv beteiligt ist.
→ Indikation: Die Cholinesterase-Hemmer haben ihren Einsatz in der Therapie leichter bis mittelschwerer Demenzen insbesondere vom:
→ I: Alzheimer-Typ,
→ II: Gemischten vaskulären-/Alzheimer-Typ,
→ III: Lewy-Body-Typ sowie bei
→ IV: Beim demenziellen Syndrom bei Morbus Parkinson durch Steigerung der kognitiven Leistungsfähigkeit und Alltagskompetenz.
→ Pharmakokinetik: Allgemein weisen Cholinesterase-Hemmstoffe eine gute orale Verfügbarkeit auf und können aufgrund ihrer lipophilen Eingenschaft die Bluthirnschranke des ZNS durchdringen und ihre Wirkung entfalten.
→ I: Donepezil: Die Bioverfügbarkeit beträgt bei dieser Substanz nach oraler Applikation nahezu 100%. Die HWZ liegt bei 70-80 Stunden, wobei es anschließend über das Cytochrom-P-450-System (CYP2D6, CYP3A4) der Leber metabolisiert wird.
→ II: Galantamin: Nach oraler Gabe liegt die Bioverfügbarkeit von Galantamin bei bis zu 100%. Die HWZ beträgt ca 5-7 Stunden und wird nachfolgend in der Leber über das Cytochrom-P-450-System (CYP2D6, CYP3A4) metabolisiert. 50% wird renal eliminiert.
→ III: Rivastigmin: Die oraler Bioverfügbarkeit liegt bei Rivastigmin bei 40%. Die HWZ beträgt ca. 2 Stunden und wird schließlich durch die Cholinesterase abgebaut.
→ Dosierung: Um den unerwünschten Nebenwirkungen der Cholinesterase-Hemmern entgegenzuwirken, wird es zu Therapiebeginn langsam einschleichend verabreicht.
→ I: Donepezil: Initale Gabe von 5mg/d, nach 4 Wochen kann die Dosis um 5mg auf die Maximaldosis von 10mg/d gesteigert werden.
→ II: Galantamin: Initialdosis von 8mg/d, anschließend nach 4 Wochen Steigerung auf eine Erhaltungsdosis von 16mg/d, ggf. ist eine weitere individuelle Dosissteigerung auf die Maximaldosis auf 24mg/d indiziert.
→ III: Rivastigmin: Hierbei ist die Gabe einer Initialdosis von 2x1,5mg/d indiziert, die nach 2 Wochen auf eine Dosis von 2x3mg/d gesteigert wird. Individuell kann dann alle 2 Wochen eine Dosissteigerung um 2x1,5mg/d bis zu einer Maximaldosis von 2x6mg/d erfolgen.
→ Nebenwirkungen: Die Inzidenz der Nebenwirkungen können durch einschleichende Initaldosierung und langsame Dosiserhöhung deutlich reduziert werden:
→ I: Es handelt sich hierbei insbesondere um cholinerge Nebenwirkungen, vor allem den Gastrointestinaltrakt betreffend mit Abdominalkrämpfen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Gewichtsverlust, aber auch gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen.
→ II: Neuropsychiatrische Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Depression, Agitiertheit, Verwirrtheitszustände und evtl. Halluzinationen.
→ III: Weitere Nebenwirkungen: Sind u.a. Muskelkrämpfe, Bradykardie, insbesondere bei einer Kombinationstherapie mit ß-Blockern können sich Synkopen manifestieren, Bronchokonstriktion, Harninkontinenz und Krampfanfälle.
→ Kontraindikationen: Für Acetylcholinesterase-Hemmer sind u.a.:
→ I: Kardiale Erkrankungen: Wie bradykarde Herzrhythmusstörungen, supraventrikuläre Erregungsstörungen, Sick-Sinus-Syndrom sowie schwere Herzinsuffizienz (NYHA III/IV).
→ II: Neuropsychiatrische Störungen: Suchterkrankungen, Krampfanfälle und extrapyramidal-motorische Störungen.
→ III: Weitere Kontraindikationen: Sind u.a. Überempfindlichkeitsreaktionen, obstruktive Lungenerkrankungen z.B. Asthma bronchiale, Lungenemphysem, etc. aber auch gastrointestinale Ulzera (Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni, da die Cholinesterase-Hemmstoffe die Magensäure stimulieren), schwere Leber- und Nierenerkrankungen (Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz), etc.
→ Wechselwirkungen:
→ I: Cytochrom-3A4-Inhibitoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Johanneskraut und Rifampicin rufen einen beschleunigten Abbau von Donezepil mit konsekutiver Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit hervor.
→ II: Cytochrom-2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion und Chinidin blockieren den Donezepil-Abbau und steigern hierüber die Plasmakonzentration der Substanz.