→ Definition: Bei den Thrombozytenaggregationshemmer handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Pharmaka, die sowohl in der Prophylaxe als auch in der Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden. Sie verhindern insbesondere die Entwicklung von arteriellen Thrombosen, da diese sich überwiegend an arteriosklerotischen Veränderungen des Gefäßendothels durch Plättchenaggregation bilden.
→ Physiologie: Die Thrombozytenfunktion kann an verschiedenen Stellen gehemmt werden:
→ I: Irreversible Blockade der Cyclooxygenase und Hemmung von Thromboxan A2 durch ASS; bei Thromboxan A2 handelt es sich um einen Vasokonstriktor und Aktivator der Thrombozytenaggregation.
→ II: Clopidogrel, Pasugrel, Ticagrelor, Cangrelor und Ticlopidin, (= ADP-Rezeptor-Antagonisten) hemmen die ADP-induzierte Aktivierung der Thrombozytenaggregation mittels P2Y12-Rezeptor.
→ III: Abciximab, Tirofiban, etc. verhindern wiederum die Bindung von Fibrinogen und des von-Willebrand-Faktors an den GPIIb/IIIa-Rezeptor. Diese Inhibitoren des GPIIb/IIIa-Rezeptors stellen die stärksten Thrombozytenaggregationshemmer dar.
→ Definition: Die Acetylsalicylsäure (ASS) ist der wichtigste und am häufigsten eingesetzte Hemmstoff der Thrombozytenaggregation (weitere NSAR wie z.B. Diclofenac hemmt die Thrombozytenaggregation jedoch in deutlich untergeordneter Rolle).
→ Wirkungsmechanismus:
→ I: ASS blockiert die Cyclooygenase irreversibel durch Acetylierung des aktiven Zentrums. Diese Hemmung erfolgt unspezifisch, da beide Subtypen (sowohl die COX-1 als auch die COX-2) betroffen sind.
→ 1) Folge ist eine verminderte Produktion von Thromboxan A2 (COX-1 ist in den Thrombozyten an der Synthese von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure beteiligt) und Prostacyclin (Endothelzellen besitzen auch das COX-Enzym, wobei es hier zur Synthese von Prostacyclin kommt).
→ 2) Thromboxan A2 wiederum wird von aktivierten Thrombozyten sezerniert und induziert konsekutiv die Aktivierung weiterer benachbarter Thrombozyten.
→ 3) Nicht zuletzt verstärkt Thromboxan A2 die thrombozytenaktivierende Wirkung von ADP und Thrombin.
→ II: In niedriger Dosis (100mg) hemmt ASS die Thromboxan-Bildung (präsystemisch im Pfortadersystem) deutlich stärker als die Prostacyclin-Synthese, sodass der gerinnungshemmende Effekt im Vordergrund steht.
→ III: Wichtig hierbei ist auch, dass die Wirkung der Gerinnungshemmung (durch Verlängerung der Blutungszeit) von ASS in der "Low-dose-Therapie" über Tage anhält, da das COX-1-Enzym durch Acetylierung unbrauchbar gemacht wird und nicht neu (nach-) synthetisiert werden kann; es folgt ein Ausbleiben der Produktion von Thromboxan A2 (erst durch den Ersatz der Plättchen beginnt der Zyklus neu).
→ Klinisch-relevant: In diesem Zusammenhang zeigt der Einsatz von COX-1-Hemmstoffen den evidenzbasierten Nutzen in der Behandlung und Sekundärprävention von Myokardinfarkten und ischämisch-zerebralen Insulten.
→ Wirkung: Im Vordergrund steht die irreversible Hemmung der Cyclooxygenase durch Acetylierung. Wichtige Wirkungen der Acetylsalicysäure sind (dosisabhängig) insbesondere:
→ I: Thrombozytenaggregationshemmung mit einer Dosierung von bereits 30-50mg/d.
→ II: Analgetische und antipyretische Wirkung ab eine Dosis von 2-(3)g/d und
→ III: Antiphlogistischer Effekt bei etwa 2-4g/d.
→ Indikation: ASS wird als Thrombozytenaggregationshemmer der ersten Wahl (in einer "Low-dose-Therapie" von 75-325mg/d zumeist 100mg) insbesondere bei nachfolgenden Erkrankungen eingesetzt:
→ I: Akutes Koronarsyndrom.
→ II: Sekundärprophylaxe: Nach u.a.:
→ 1) Myokardinfarkt,
→ 2) TIA und ischämischer Apoplex sowie
→ 3) pAVK und KHK.
→ III: Nach arteriellen gefäßchirurgischen und interventionellen Eingriffen wie PTCA (mit/ohne Stentimplantation) ACVB-Operationen.
→ IV: Bei der Polycythaemia vera profitieren Patienten von ASS (100mg/d), da es dass bei den myeloproliferativen Erkrankungen erhöhte Thromboembolie-Risiko reduziert.
→ Klinisch-relevant: Die gerinnungshemmende Wirkung von ASS beschränkt sich ausschließlich auf das arterielle Gefäßsystem; venöse Thrombosen (z.B tiefe Beinvenenthrombose) werden nicht verhindert.
→ Pharmakokinetik:
→ I: Nach oraler Applikation wird ASS schnell resorbiert (> 95%) und weist eine Bioverfügbarkeit von 70% auf. ASS wird präsystemisch in Magenschleimhaut und der Leber zu Salicylsäure hydrolysiert (Salicylsäure weniger stark wirksam und nur reversible COX-1-Hemmer). Anschließend erfolgt der weiterer Abbau des Metaboliten durch Oxidation und die renale Eliminiation.
→ II: Die Halbwertszeit der Acetylsalicylsäure liegt bei 10-20min. bei Salicylsäure 3-19 Stunden.
→ III: Die Wirkdauer der ASS beträgt etwa 5-7 Tage (bis neue Thrombozyten produziert werden).
→ Nebenwirkungen: Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen des ASS sind im Wirkmechanismus begründet und sind aufgrund der Low-dose-Therapie gering:
→ I: Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut.
→ II: Steigerung des Blutungsrisikos insbesondere des okkulten Blutverlustes mit Entwicklung einer Eisenmagelanämie.
→ III: Allgergische Reaktionen wie Auslösung eines Asthmaanfalls (= ASS-Asthma) bis hin zum anaphylaktischen Schock.
→ IV: Weitere Nebenwirkungen: Sind insbesondere:
→ 1) Übelkeit und Erbrechen,
→ 2) Tinnitus mit Schwerhörigkeit für hohe Frequenzen, aber auch Kopfschmerzen und Schwindel.
→ 3) Harnsäureretention (Hyperurikämie) durch Konkurrenz von ASS mit Harnsäure um den renalen Säuresekretionsmechanismus, aber auch allgemein verminderte Nierenperfusion.
→ V: ASS Resistenz: Stellt insbesondere in der "Low-dose-Therapie" ein Problem dar und manifestiert sich bei etwa 10-20% der Fälle mit konsekutiver Wirkungslosigkeit der Thrombozytenaggregationshemmung. Ursache ist entweder eine genetische Unempfindlichkeit gegenüber ASS (und) oder Makrophagen in den arteriosklerotischen Plaques, die COX-2 vermittelt die Thromboxan-A2-Synthese induzieren und somit einer Thrombozytenaggregation vermitteln.
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen für die Applikation von ASS sind u.a.:
→ I: Da ASS wie die anderen NSAR beim Fetus zum vorzeitigen Verschluss des Ductus Botalli, ist es in der Schwangerschaft insbesondere im 3-Trimenon gerade in höherer Dosierung kontraindiziert.
→ II: Entwicklung eines Reye-Syndroms bei Anwendung von ASS im Rahmen eines fieberhaften (viralen) Infektes bei Kindern (unter dem 16. Lebensjahr).
→ Wechselwirkungen:
→ I: Die Kombination von ASS mit Antikoagulanzien oder Fibrinolytika steigert das Blutungsrisiko.
→ II: Die gerinnungshemmende Wirkung von ASS wird durch eine Komedikation mit insbesondere Ibuprofen oder Indometacin reduziert.
→ III: ASS vermindert die tubuläre Sekretion von exogenen und endogenen Säuren (Methotrexat) sowie die urikosurische Wirkung von Probenecid und Benzpromaron (= Urikosurika).