→ Definition: Unter Cholestase versteht man eine Reduktion oder das völlige Sistieren des Gallenabflusses in den Darm. Je nach Schweregrad der Cholestase kommt es zum einem zum Rückstau gallepflichtiger Substanzen in die Leber, zum anderen zu einem Mangel funktionell wichtiger Gallenbestandteile in den Darm.
→ Physiologie:
→ I: Die Galle, eine wässrige Flüssigkeit besteht zum Hauptteil aus Gallensäure (60-70%), die nicht frei sondern als Anion vorliegt und durch Kationen, insbesondere Na+ und K+ neuralisiert wird.
→ II: Weitere Bestandteile der Gallenfüssigkeit sind u.a.:
→ 1) Phospholipide (20-25%).
→ 2) Der Rest etwa 10% verteilt sich auf Cholesterol, Bilirubin, Proteine und Elektrolyte.
→ III: Enterohepatischer Kreislauf: Die von der Leber mit der Galle sezenierte Gallensäure weisen in Dünndarm wichtige Funktionen bei Emulgierung der Fette und Aktivierung der Pankreaslipasen. Im terminalen Ileum werden die sekundären Gallensäuren (= Desoxycholsäure durch Bakterien metabolisiert) und primären Gallensäuren (= Cholsäure aus Cholesterin gewonnen) resorbiert, über das Pfortaderblut zur Leber transportiert und von den Hepatozyten nahezu vollständig extrahiert, sodass nur ein sehr geringer Anteil der Gallensäuren in die periphere Zirkulation übergeht. Dieser über die Nieren und Faeces bestehende minimale Gallensäureverlust wird durch die hepatische Neusynthese ausgeglichen.
→ Klassifikation: Die Cholestase lässt sich anhand ihres Entstehungsortes unterteilten in eine:
→ I: Intrahepatische Cholestase: Hepatozelluläre Eliminationsstörungen mit konsekutiver Störung der Bilirubin (und weiterer galleflüchtiger Substanzen) in der Leber.
→ II: Extrahepatische Cholestase: Störung des Gallenabfluss in den großen Gallengängen.
→ III: Eine weitere Klassifikation differenziert bei der Cholestase zwischen einer obstruktiven und nicht obstruktiven Form.
→ Ätiopathogenese:
→ I: Ursachen der obstruktiven Cholestase sind u.a. Tumoren und Steine der Gallenwege sowie eine Kompression von außen z.B. durch Lymphknotenmetastasen, Pankreaskopfkarzinom, Papillentumoren wie das Papillenkarzinom.
→ II: Ursachen für eine nicht-obstruktive Cholestase sind schwere Entzündungen (z.B. Sepsis) Schädigung des Leberparenchyms unterschiedlicher Genese, etc. Heutzutage geht man davon aus, dass genetisch determinierte Faktoren sowie Genpolymorphismus eine Voraussetzung für die Entwicklung einer Cholestase mitverantwortlich sind.
→ III: Fremdstoffe: Insbesondere Arzneimittel und ihre Metaboliten können häufig an verschiedenen Stellen in den Prozess der Gallensekretion wie z.B. die Vorgänge der Biotransformation, Sekretions- und Resorptionsprozesse der Cholangiozyten, etc. eingreifen.
→ IV: Infektionen: Vor allem die durch gram-negative Bakterien verursachte Sepsis ist in 50% der Fälle mit einer Cholestase assoziiert:
→ 1) Es kommt durch das im Blut zirkulierende Endotoxin, LPS (= Lipopolysaccharid), zur Aktivierung der Kupfer-Sternzellen der Leber und über Bildung von proinflammatorischen Zytokinen TNF-Alpha und IL-6 zur Drosselung des Gallenflusses aufgrund einer reduzierten hepatischen Aufnahme und Sekretion von Gallensäure.
→ 2) Des Weiteren wird die Synthese der Transportproteine für Gallensäuren durch Regulation der nukleären Rezeptoren sowie die HCO3-Sekretion im Austausch mit Cl- durch Endotoxin vermindert.
→ V: So kann die Cholestase insbesondere im letzten Trimenon der Schwangerschaft auftreten, wenn der Östrogenspiegel am höchsten ist.
→ Klinik: Die klinische Symptomatik der Cholestase lässt sich in 3 Gruppen unterteilen:
→ I: Hauptsymptom der Retention gallepflichtiger Substanzen ist der Ikterus durch Zunahme des konjugierten Bilirubins. Des Weiteren manifestieren sich Braumfärbung des Urins, Entfärbung des Stuhls sowie Xanthelasmen und Xanthome als Folge eines verminderten von Cholesterol.
→ II: Gallenangel im Darm: Führt zur Störung der Fettverdauung und Fettresorption mit konsekutiver Beeinträchtigung der fettlöslichen Vitaminresorption (Vit. A, E, D und K). Klinische Beschwerden sind Inappetenz, Meteorismus und Abneigung gegen Nahrungsfette.
→ III: Weitere Symptome: Sind u.a.:
→ 1) Kardiale Symptome wie Tachykardie sowie arterielle Hypertonie.
→ 2) Nierenfunktionsstörung und
→ 3) Ausgeprägter Pruritus.
→ Klinisch-relevant: Jeder länger persistierende Cholestase ruft Nekrosen mit konsekutiver Fibrosierung des Leberparenchyms hervor und mündet letztlich in eine Leberzirrhose.
→ Diagnose:
→ I: Anamnese/klinische Untersuchung: Mit Eruierung von Vorkerkrankungen, Medikamenteneinnahme, der klinischen Symptomatik wie Xantholasmen, Ikterus, Pruritus, Braunfärbung des Urins, etc.
→ II: Labor: Laborchemische Charakteristika der Cholestase sind Erhöhung der alkalischen Phosphatase, yGT sowie 5-Nucleotidase. Alle 3 Enzyme sind auch bei hepatozellulärer Läsion erhöht, sodass zur Differenzialdiagnose die Relation zu den Transaminasen unerlässlich ist (das Bilirubin ist je nach Pathomechanismus normal oder aber auch massiv erhöht).
→ III: Bildgebung:
→ 1) Die sonographische Untersuchung kann die mögliche Verschlusslokalisation darlegen.
→ 2) ERC: Auch die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) ist eine Standarduntersuchung und dient der Darstellung und Beurteilung der Papille sowie der Gallenwege.
→ 3) PTC: (= perkutane transhepatische Cholangiographie) Hierbei handelt es sich um eine perkutane Feinnadelpunktion der Gallengänge zur Beurteilung und Ausdehnung der Gallengangsprozesse sowie zur präoperativen Drainage der Gallengänge durch Belassen eines Katheters.
→ Differenzialdiagnose: Die Cholestase stellt differenzialdiagnostisch ein vieldeutiges Symptom dar. Häufige Erkrankungen, die mit einer Cholestase einhergehen sind u.a.:
→ I: Arzneimittelinduzierte Cholestase.
→ II: Postchirurgische Strikturen,
→ III: Granulomatöse Lebererkrankungen z.B. die Sarkoidose.
→ IV: Choledocholithiasis.
→ V: Weitere Erkrankungen:
→ 1) Gallengangkarzinom,
→ 2) Primär biliäre Zirrhose,
→ 3) Primär sklerosierende Cholangitis,
→ 4) Metastasierende Malignome (z.B. kolorektales Karzinom, etc.).
→ Therapie: Bei der obstruktiven Cholestase sollten Abflusshinderungen endoskopisch oder chirurgisch beseitigt werden. Gallensteine (mit Ikterus) werden mittels endoskopischer Steinextraktion therapiert, nur bei Misserfolg ist eine operative Gallengangsrevision indiziert. Die Behandlung der nicht-obstruktiven Cholestase richtet sich insbesondere nach der jeweiligen Grunderkrankung.