→ Definition: Bei den Aldosteron-Antagonisten handelt es sich um low-ceiling-Diuretika (bzw. kaliumsparende Diuretika) zu deren Hauptvertreter das Spironolacton und das Eplerenon zählen( und sind komeptitive Antagonisten am intrazellulären Aldosteron-Rezeptor des distalen Tubulus und Sammelrohrs). Beim Abbau des Spironolacton entstehen aktive Metabolit, das Canrenon und das 7-Thiomethy-Canrenon, welche wesentlich langsamer eliminiert werden.
→ Wirkungsmechanismus:
→ I: Sowohl Spironolacton als auch Eplerenon sind komeptitive Antagonisten am Aldosteronrezeptor und verhindern konsekutiv die Wirkung von Aldosteron am Rezeptor. Das Mineralkortikoid, Aldosteron, wiederum fördert die Rückresorption von Natrium im distalen Tubulus und Sammelrohr durch eine gesteigerte Synthese von Na+-Kanälen und Na+/K+-ATPasen. Dies stellt einen genomischen Effekt dar und tritt mit einer Latenz von einigen Stunden ein. Direkte Wirkung des Aldosterons ist die Aktivierung der H+/K+-ATPasen mit gesteigerter Ausscheidung von K+ bzw. H+.
→ II: Folge (der Wirkung von Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten) ist eine Reduktion der Natriumresorption und Kalium (= Kaliumretention) bzw. H+-Exkretion in der Sammelrohren der Niere. Somit wirken die Aldosteron-Antagonisten natriuretisch und stellen gleichzeitig wie Triamteren kaliumsparende Diuretika dar.
→ III: Wichtig bei diesen kaliumsparenden Diuretika ist, dass die Wirkung nicht von der luminalen Seite der Tubuluszellen und nur in Gegenwart von Aldosteron erfolgt.
→ Indikation:
→ I: Spironolacton:
→ 1) Spironolacton wird insbesondere beim primären Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) in einer Dosis von bis zu 200mg/d eingesetzt.
→ 2) Ausschwemmung von renalen, hepatischen und kardialen Ödemen, die im Rahmen eines sekundären Hyperaldosteronismus infolge eines nephrotischen Syndroms, einer Leberzirrhose oder schweren Herzinsuffizienz verursacht werden.
→ 3) In niedriger Dosierung (12,5-25mg/d) ist Spironolacton in Kombination mit ACE-Hemmern, Beta-Blockern und Diuretika zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz indiziert.
→ Klinisch-relevant:
→ A) Spironolacton ist das Mittel der ersten Wahl in der Behandlung des Aszites bei Leberzirrhose.
→ B) Die Aldosteron-Rezeptorantagonisten besitzen einen prognoseverbessernden Effek bei der Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt, da sie die ungünstigen Remodeling-Veränderungen des Aldosterons (nämlich Fibrose und Hypertrophie) am Herzen verhindern bzw aufheben.
→ II: Eplerenon: Ist ausschließlich zur Behandlung einer Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer systolischer Pumpfunktion als Kombinationstherapeutikum in einer Dosierung von 25-50mg/d.
→ Pharmakokinetik:
→ I: Spironolacton wird nach oraler Applikation innerhalb einer kurzen Zeit (1,5 Stunden) in seinen aktiven Metaboliten das Canrenon umgewandelt. Die Wirkung erfolgt nur in Gegenwart von Aldosteron und setzt nur sehr langsam mit einer Latenz von 1-2 Tagen ein (Aldosteronantagonisten greifen in die Sythese von u.a. Natriumkanälen ein).
→ II: Im Vergleich zu dem neueren Eplerenon ist Spironolacton kein selektiver Aldosteron-Rezeptor-Antagonist und wirkt zusätzlich als Antagonist an Progesteron- und Androgenrezeptoren (erklärt die endokrinen Nebenwirkungen).
→ III: Beim Abbau von Eplerenon spielt das Cytochrom-P-450-System, insbesondere das CYPA4 eine wesentliche Rolle.
→ Nebenwirkungen:
→ I: Elektrolytstörungen mit Hyperkaliämie, Hyponatriämie sowie Störungen des Säure-Basen-Haushaltes.
→ II: Spironolacton: Aufgrund der fehlenden Selektivität können sich (hormonelle) antigestagene und -androgene Störungen wie Gynäkomastie, Menstruationsstörungen bis hin zur Amenorrhoe und Potenzstörungen manifestieren.
→ III: Eplerenon: hat ähnliche Nebenwirkungen, weist aber aufgrund der hohen Selektivität keine endokrinen Nebenwirkungen auf. Gelegentlich kann bei Eplerenon ein flüchtiges Exanthem auftreten.
→ IV: Weitere Nebenwirkungen: Sind u.a. gastrointestinale Beschwerden mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und sowie die Gefahr der Entwicklung von Ulzerationen (Ulcus ventriculi/Ulcus duodeni) bis hin zu gastrointestinalen Blutungen.
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen für die für Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten:
→ I: Kaliumspiegel > 5mmol/l vor Therapiebeginn, Hyponatriämie und Hypovolämie.
→ II: Schwere Nierenfunktionsstörungen (Spironolacton bei einer GFR < 30ml/min; Eplerenon < 50ml/min) sowie akutem Nierenversagen und Anurie.
→ III: Schwangerschaft und Stillzeit nur für Spironolacton, Leberinsuffizienz nur für Eplerenon.
→ Wechselwirkungen:
→ I: In Kombination mit Antihypertensiva, Beta-Blockern, Nitraten, Vasodilatatoren, trizyklischen Antidepressiva kann es zu einer additiven Blutdrucksenkung kommen.
→ II: ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor-Antagonisten, weiter kaliumsparende Pharmaka wie z.B. Triamteren etc. erhöhen den Kaliumspiegel.
→ III: Durch erhöhte Kaliumspiegel wird die Digitalis-Wirkung reduziert.
→ IV: NSAR vermindern zudem noch die antidiuretische Wirkung von den Andosteron-Rezeptor-Antagonisten.