→ Definition:
→ I: Bei den ACE-Hemmern handelt es sich um Substanzen, die ihre Wirkung durch Blockade des Angiotensin-Converting-Enzyms mit konsekutiver Hemmung der Angiotensin-II-Bildung (bis zu 90%) und des Bradykininabbaus entfalten.
→ II: Nach ihrer chemischen Struktur stellen sie Dipeptid- oder Tripeptidanaloga der C-terminalen Aminosäurefrequenz des Angiotensin-I dar und binden als falsches Substrat an das aktive Zentrum des Angiotensin-Converting-Enzyms mit konsekutiver irreversibler Blockade (sie unterdrücken die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II).
→ Wirkungsmechanismus:
→: I: Blockade der A-II-Bindung: Die Blockade der A-II-Bindung verursacht eine Abschwächung des AT1-Rezeptor vermittelten Effektes. Hierzu zählen u.a.:
→ 1) Die Abschwächung der Vasokonstriktion durch das Angiotensin II.
→ 2) Verminderung der renalen H2O und Na+Cl--Retention.
→ 3) Hemmung der Renin- und Aldosteronsekretion.
→ 4) Rückbildung der Gefäß- und Myokardhypertrophie. Angiotensin II zählt zu den Wachstumsfaktoren der Myozyten und Fibroblasten. ACE-Hemmer blockieren die die Angiotensin-II-induzierte Myokard- und Gefäßhypertrophie bei hypertensiver Herzkrankheit.
→ II: Blockade des Bradykininabbaus: Bradykinin ist ein starker Vasodilatator durch Stimulation der endothelialen NO- und Prostazyklinsynthese und wirkt zusätzlich noch natriuretisch durch Steigerung der Nierendurchblutung und Hemmung der Na+-Rückresorption im Sammelrohr. Folge ist eine Intensivierung des vasodilatatorischen und natriuretischen Effektes.
→ Klinisch-relevant: Zudem weisen die ACE-Hemmer eine nierenprotektive Wirkung auf, indem sie den Tonus der efferenten Ateriolen im Glomerulum stärker senken als den der afferenten Ateriolen und hierüber dem glomerulären Filtrationsdruck reduzieren. Es kommt zur Reduktion der Proteinurie und Abnahme der Progression von Nierenerkrankungen.
→ Pharmakokinetik:
→ I: Bei den ACE-Hemmern handelt es sich zumeist um Ester der eigentlichen Wirkstoffe (sogenannte Prodrugs); Ausnahmen bilden einzig das Captopril und das Lisinopril.
→ II: Die Veresterung dient der Erleichterung der intestinalen Resorption. Die Estergruppen werden präsystemisch in der Leber hydrolysiert und in ihre aktiven Säuren überführt.
→ III: Die Wirkungsdauer der meisten ACE-Hemmer beträgt 24 Stunden und mehr, sodass sie täglich nur einmal appliziert werden. Ausnahme bildet Captopril, das aufgrund seiner kürzeren HWZ infolge der raschen Elimination 2-3-mal verabreicht werden muss.
→ IV: Die ACE-Hemmer werden fast ausschließlich über die Niere eliminiert; Auch hier existieren Ausnahmen wie das Captopril, Fosinoprilat und Spiralprilat, die zu gleichen Anteilen hepatisch (durch Glukuronidierung) und renal ausgeschieden werden. Insbesondere bei niereninsuffizienten Patienten muss in diesem Zusammenhang an eine Dosisanpassung gedacht werden.
→ Indikation: Wichtige Indikationen für die Applikation der ACE-Hemmer sind insbesondere die:
→ I: Arterielle Hypertonie: (Bluthochdruck) Sie sind Erstlinien-Antihypertensiva, da sie vasodilatierend wirken und den peripheren Gefäßwiderstand senken. Zudem induzieren die ACE-Hemmer eine Regression einer möglicherweise bestehenden linksventrikulären Myokardhypertrophie. Insbesondere bei hypertensiven Patienten mit diabetischer Nephropathie sind ACE-Hemmer indiziert, da sie die bestehende Proteinurie (zumeist Mikroalbuminurie) durch Senkung des glomerulären Filtrationsdrucks verringeren und konsekutiv die Progression der Niereninsuffizienz verlangsamen.
→ II: Chronische Herzinsuffizienz: ACE-Hemmer eignen sich gut bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und konsekutiver Abnahme der Ejektionsfraktion (vorrangig vor Herzglykosiden). Sie entlasten das kranke Herz durch:
→ 1) Abnahme der Herzfrequenz und des Sympathikotonus.
→ 2) Steigerung des Schlagvolumens (Herzminutenvolumens).
→ 3) Reduktion der Nachlast und der systolischen Wandspannung sowie
→ 4) Reduktion der Vorlast und der diastolischen Wandspannung.
→ III: Myokardinfarkt: Therapiebeginn zumeist am 2.-7. Tag nach dem Ereignis, insbesondere bei Patienten, bei denen eine linksventrikuläre Funktionsstörung eruierbar ist. Auch zur Primär- und Sekundärprophylaxe von vaskulären Ereignissen können diese Substanzen bei Hochrisikopatienten (mit z.B. arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus, kardialem Syndrom X etc.) eingesetzt werden.
→ IV: Chronische Niereninsuffizienz: Auch bei den Nichtdiabetikern verlangsamen die ACE-Hemmer das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz und zählen somit zu den nephroprotektiven Medikamenten.
→ Nebenwirkungen: Bei den Nebenwirkungen der ACE-Hemmer werden zwischen klassespezifischen und allergischen bzw. toxischen Nebenwirkungen unterschieden:
→ I: Klassespezifische Nebenwirkungen: Sie beruhen auf der Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms und können somit bei allen ACE-Hemmern auftreten. Hierzu zählen u.a.:
→ 1) Massive Blutdrucksenkung: bzw. orthostatische Hypotonie; manifestiert sich insbesondere bei Patienten mit überschießender Aktivität des Renin-Angiotesin-Aldosteron-Systems aufgrund von:
→ A) Volumenmangel,
→ B) Vorbehandlung mit Diuretika,
→ C) Nierenarterienstenose,
→ D) Herzinsuffizienz etc.
→ Klinisch-relevant:
→ A) Das Ausmaß der RR-Senkung hängt bei den ACE-Hemmern von der Höhe der RAA-System-Aktivität zu Beginn der Behandlung ab. Eine hohe Aktivität des RAAS-Systems z.B. infolge einer Diuretikatherapie (Mangel an Wasser und Na+Cl-) kann zu einem massiven RR-Abfall führen. Währenddessen eine arterielle Hypertonie aufgrund eines primären Hyperaldosteronismus z.B. bei einem NNR-Tumor nicht normalisiert werden kann, da die Renin-Inkretion aufgrund einer Na+Cl- und O2-Überladung des Organismus sistiert.
→ B) Zur Vermeidung eines massiven Blutdruckabfalls wird zur Behandlungbeginn eine einschleichende Dosierung empfohlen.
→ 2) Hyperkaliämie: Sie wird durch die Abnahme der Aldosteronsekretion induziert. Vor allem niereninsuffiziente Patienten sind besonders gefährdet. Aber auch die Kombinationstherapie mit einem kaliumsparenden Diuretikum (z.B. Triamteren) oder einem Aldosteron-Antagonisten kann die Ausbildung einer Hyperkaliämie fördern.
→ 3) Trockener Reizhusten: mit z.T. asthmatoiden Beschwerden entwickeln sich aufgrund einer Kumulation von Bradykininen in der Bronchialschleimhaut (durch Blockade des Bradykininabbaus). Bradykinin führt im Bronchialsystem zur Sensibilisierung sensorischer Nervenendigungen und in diesem Zusammenhang zur leichteren Auslösung des Hustenreflexes. Hier ist dann die Substitution eines AT1-Rezeptor-Antagonisten indiziert.
→ 4) Niereninsuffizienz: Bis hin zum akuten Nierenversagen stellt ein hohes Risiko bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Patienten mit generalisierter Arteriosklerose bei verminderter Nierenfunktion dar. Ursache ist die Abnahme der intrarenalen Hämodynamik durch ACE-Hemmer.
→ 5) Angioneurotisches Ödem: (dosisunabhängig) Hierbei handelt es sich um eine lokalisierte Schwellung zumeist im Bereich der Kopf und Gesichtshaut sowie der oropharyngealen Schleimhaut (Lippen, Mund, Zunge, Glottis, Rachen etc.) und kann aufgrund der Atemobstruktion akut lebensbedrohlich sein. Es entwickelt sich vor allem bei Patienten mit einem Mangel an Aminopeptidase P; das Enzym sorgt zusammen mit dem Angiotensin-Converting-Enzym für den Abbau von Bradykinin.
→ II: Allergische/Toxische Nebenwirkungen:
→ 1) Allergische Reaktionen mit Pruritus, Exanthem und Urtikaria.
→ 2) Gastrointestinale Störungen mit Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe aber auch Geschmacksstörungen.
→ 3) Zentralnervöse Störungen: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit und Schwindel.
→ 4) Hepatotoxische Reaktionen: Mit Anstieg der leberspezifischen Transaminasen bis hin zur cholestatischen Hepatitis.
→ 5) Reversibler Anstieg des Serum-Kreatitins aufgrund einer initialen Abnahme der GFR.
→ 6) Blutbildveränderungen: Selten mit Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen für die ACE-Hemmer-Behandlung sind insbesondere:
→ I: Angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte.
→ II: Nierenerkrankungen mit einem stark reduzierten Perfusionsdruck, die zur Aufrechterhaltung lokales Angiotensin II benötigen wie z.B. bei der bilateralen Nierenarterienstenose.
→ III: Schwangerschaft (vor allem im 2.-3. Trimenon) und Stillzeit.
→ IV: Weitere relative Kontraindikationen sind u.a.:
→ 1) Ausgeprägter Flüssigkeits- und Salzmangel,
→ 2) Autoimmunerkrankungen wie Kollagenosen oder immunsuppremierte Patienten (Leukopeniegefahr).
→ 3) Aorten- und Mitralklappenstenose. Hierbei besteht die Gefahr der kardialen Dekompensation aufgrund einer Senkung der Afterload.
→ Wechselwirkungen:
→ I: Die Kombination mit weiteren blutdrucksenkenden Mitteln wie Beta-Blocker, Diuretika, Nitrate, trizyklische Antidepressiva, etc. führen zur additiven Blutdruck-Senkung.
→ II: In Kombination mit Immunsuppressiva, Glukokortikoiden, Allopurinol, etc. ist die Gefahr der Blutbildveränderungen inbesondere der Leukopenie deutlich erhöht.
→ III: Antazida vermindern die Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmstoffen.
→ IV: ACE-Hemmer reduzieren die Lithium-Clearance und erhöhen somit den Lithium-Effekt (mit Gefahr der Lithiumintoxikation).
→ V: Die BZ-senkende Wirkungen der oralen Antidiabetika und des Insulins wird durch die Einnahme von ACE-Hemmern gesteigert.
→ VI: Das z.T. gefährliche Hyperkaliämie-Risiko wird durch die zusätzliche Applikation von kaliumsparenden Medikamenten wie Spironolacton, Triameteren, Heparin, etc. deutlich erhöht.