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Geschrieben von: CF

Kategorie: Diuretika

Veröffentlicht: 31. Dezember 2016

Zugriffe: 8085

→ Definition: Bei den kaliumsparenden Diuretika handelt es sich um eine Gruppe von organischen Kationen zu denen Amilorid und Triamteren zählen. Sie gehören zu den low-ceiling Diuretika.

 

→ Wirkungsmechanismus:

→ I: Hauptwirkungsmechanismus der kaliumsparenden Diuretika ist die Blockade der epithelialen (aldosteronunabhängigen) Na⁺-Kanäle im späten distalen Tubulus und Sammelrohr auf luminaler Seite mit konsekutivem Anstieg der Natrium-Ausscheidung um 2-3% der primär filtrierten Natriummenge (und verminderter K⁺-Ausscheidung). Hierbei weist Amilorid eine 10-fach höhere Potenz als Triamteren auf.

→ II: Zur ausgleichenden Ladungsbilanz wird die Kalium-Sekretion vermindert, wodurch diese Diuretika ihren Namen erlangen.

 

→ Indikation: Die kaliumsparenden Diuretika sind in Deutschland ausschließlich als Kombinationstherapeutikum mit Hydrochlorothiazid (bzw. Schleifendiuretika) zur Vermeidung einer Hypokaliämie zugelassen. Wichtige Indikationen sind:

→ I: Langzeitbehandlung der arteriellen Hypertonie. Hierbei wird die durch die Thiazid-Saluretika verursachte Hypokaliämie kompensiert, während der natriuretische Effekt gesteigert wird.

→ II: Eine weitere wichtige Indikation ist die Behandlung von kardialen, renalen und hepatischen Ödemen (häufig in Kombination mit den Schleifendiuretika), bei denen eine verminderte Kalium-Ausscheidung erwünscht ist.

→ III: Sowohl Amilorid als auch Triamteren können bei der Behandlung des Lithium-induzierten nephrogenen Diabetes insipidus eingesetzt werden, da beide Substanzen im Sammelrohr nicht nur die Na⁺- sondern auch die Lithium-Rückresorption (erfolgt auch über die Na⁺-Kanäle) hemmen.

 

→ Pharmakokinetik: Allgemein werden die beiden kaliumsparenden Diuretika im proximalen Tubulus durch spezifische Transporter für organische Kationen sezerniert und entwickeln hier (luminal) ihre Wirkung.

→ I: Amilorid: Nach oraler Applikation wird Amilorid nur wenig enteral resorbiert (15-30%), weist eine Wirkungsmaximum nach 6 Stunden und eine -dauer von 24 Stunden auf. Es wird zum Großteil unverändert renal (aber auch hepatisch) eliminiert.

→ II: Triamteren:

→ 1) Wird ausschließlich per os appliziert und entwickelt die maximale diuretische Wirkung nach 2 Stunden.

→ 2) Die Bioverfügbarkeit liegt bei Triamteren bei ca. 30%.

→ 3) Im Organismus wird dieses kaliumsparende Diuretikum hydroxyliert und an Schwefelsäure gekoppelt. Der entstandene Metabolit besitzt die gleiche Wirksamkeit am Na⁺-Kanal.

→ 4) Die Elimination erfolgt sowohl renal als auch hepatisch.

 

→ Nebenwirkungen: Wichtige und z.T. schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Behandlung mit den beiden Pharmaka sind: 

→ I: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Muskelkrämpfe, gastrointestinale Beschwerden mit Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie Hautausschläge.

→ II: Insbesondere Triamteren kann Lichtdermatosen und eine Glukoseintoleranz hervorrufen.

→ III: Weitere bedeutende Nebenwirkungen sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Bradykardie bis hin zum Herzstillstand und eine megaloblastäre Anämie (bedingt durch den Folsäureantagonismus).

→ IV: Auch Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei den kaliumsparenden Diuretika bekannt.

 

→ Klinisch-relevant: Insbesondere die gleichzeitige Gabe von Kaliumsalzen, Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmern oder NSAR können das Risiko für eine Hyperkaliämie deutlich erhöhen.

 

→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen für die Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika sind:

→ I: Hyperkaliämie, aber auch Hypovolämie und Hyponatriämie.

→ II: Schwere Leberfunktionsstörungen,

→ III: Schwere Niereninsuffizienz mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30ml/min, da die Gefahr für schwere Hyperkaliämie besteht.

→ IV: Schwangerschaft und Stillzeit.

 

→ Wechselwirkungen:

→ I: Die Kombination aus blutdrucksenkenden Pharmaka wie Antihypertensiva z.B. Beta-Blocker, Nitrate, trizyklische Antidepressiva führt zu einer Addition der blutdrucksenkenden Wirkung.

→ II: Kalium, ACE-Hemmer und weitere kaliumsparende Pharmaka erhöhen den Kaliumspiegel.

→ III: Eine Hyperkaliämie vermindert die Wirkung von Digitalis.

→ IV: Lithium und curarewirksame Muskelrelaxantien vermindern die renale Elimination kaliumsparender Diuretika und verstärken konsekutiv deren Wirkung. Zudem manifestiert sich eine erhöhte Neuro- und Kardiotoxizität des Lithiums.

→ V: Orale Antidiabetika führen bei einer Kombinationstherapie zur Wirkungsabschwächung. 

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Geschrieben von: CF

Kategorie: Diuretika

Veröffentlicht: 30. Dezember 2016

Zugriffe: 16319

→ Definition:

→ I: Bei den Thiaziden handelt es sich um Low-ceiling-Diuretika in deren Gruppe u.a. das

→ 1) Hydrochlorothiazid, aber auch die

→ 2) Thiazid-Analoga: Chlortalidon, Indapamid und Xipamid gehören.

→ II: Charakteristikum der Thiazide ist der Nachweis einer sauren Sulfonamid-Gruppe (= Sulfonamid-Derivate).

 

→ Wirkungsmechanismus:

→ I: Hauptwirkungsmechanismus der Thiazide ist die reversible Hemmung des Na⁺/Cl^--Symporters im frühdistalen Tubulus mit konsekutiver Steigerung der Na⁺Cl^--Ausscheidung. Im Vergleich zu den Schleifendiuretika ist die Diurese mit 10-15% der glomerulären Filtrationsrate nur mäßig. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30ml/min) sinkt die Wirkung der Thiazide deutlich.

 

→ Klinisch-relevant: Xipamid nimmt eine Sonderstellung ein, da die Wirkung unabhängig von der Nierenfunktion ist und somit bei eingeschränkter GFR im Rahmen z.B. einer Niereninsuffizienz eingesetzt werden kann. Die Substanz hat somit keinen Einfluss auf die glomeruläre Filtrationsrate und die Nierendurchblutung.

 

→ II: Weitere Wirkungen: Der Thiazide sind insbesondere:

→ 1) Anstieg der renalen K⁺/H⁺-Ausscheidung infolge der gehemmten Na⁺-Resorption (Na⁺/K⁺-Symporter im distalen Tubulus). Eine Kombination mit einem kaliumsparenden Diuretikum (weitere kaliumsparende Diuretika sind die Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten) kann empfohlen werden.

→ 2) Hemmung der renalen Kalziumausscheidung. Ursache ist die Abnahme der Na⁺-Konzentration im frühdistalen Tubulus.

→ 3) Blutdruck-senkende Wirkung: Wird zum einen durch die vermehrte Na⁺-Ausscheidung erreicht zum anderen weisen die Thiazide einen direkten dilatativen Effekt durch Relaxation der Widerstandsgefäße auf. Ursache ist die Öffnung der Ca²⁺-aktivierten Kv-Kanäle in der glatten Gefäßmuskulatur.

→ 4) Anstieg der renalen HCO^3--Ausscheidung durch Hemmung der Carboanhydrase insbesondere bei hoher Thiazid-Dosierung. 

 

→ Indikation: Wichtige Indikationen sind vor allem:

→ I: Arterielle Hypertonie (sie gehören zur den Antihypertensiva der 1. Wahl), 

→ II: Chronische Herzinsuffizienz, 

→ III: Kardial, renal und hepatisch induzierte Ödeme (häufig mit Schleifendiuretika kombiniert).

→ IV: Sekundärprophylaxe nach Ca²⁺-haltigen Harnsteinen durch Reduktion der Kalzium-Ausscheidung bei vermehrter Diurese.

→ V: Nephrogener Diabetes insipidus: Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht genau bekannt; angenommen wird, dass durch Abnahme der glomerulären Filtrationsrate die Polyurie gedrosselt wird. 

→ Pharmakokinetik:

→ I: Nach oraler Applikation tritt die Wirkung der Thiazide nach ca. 2 Stunden ein und ist im Vergleich zu den Schleifendiuretika langsam und protrahiert.

→ II: Die Substanzen werden als Säuren im proximalen Tubulus sezerniert und liegen somit am Wirkort in deutlich höherer Konzentration als im Plasma vor.

→ III: Sowohl die Wirkdauer (bei Hydrochlorothiazid 12 Stunden, bei Chlortalidon bis zu 48-72 Stunden) als auch die renale Elimination der verschiedenen Thiaziddiuretika ist sehr unterschiedlich.

 

 → Nebenwirkungen: Sie entsprechen im Wesentlichen denen der Schleifendiuretika und umfassen u.a.:

→ I: Kaliumverlust bis hin zu vital-bedrohlichen Hypokaliämien.

→ II: Kalziumretention bis hin zur Hyperkalzämie,

→ III: Hypomagnesiämie und Hypochlorämie.

→ IV: Stoffwechselstörungen mit

→ 1) Hyperurikämie: Ursache ist eine vermehrte Volumenausscheidung mit konsekutiver Erhöhung der Harnsäurekonzentration. Zudem konkurrieren einige Diuretika um den tubulären Säuresekretionsmechanismus.

→ 2) Störungen des Lipdstoffwechsels mit Erhöhung von LDL und Triglyzeriden.

→ 3) Verminderte Glukosetoleranz: (= Hyperglykämieneigung) Sie erfolgt durch die Öffnung der Ca²⁺-aktivierten Kv-Kanäle u.a. in den B-Zellen der Langerhans-Inseln. Folge ist die Hemmung der Insulinfreisetzung.

→ V: Weitere Nebenwirkung: Sind u.a. immunallergische Reaktionen, erektile Dysfunktion sowie Pankreatitiden und interstitielle Nephritiden (Tbl.: Diuretikaresistenz).

 

→ Kontraindikationen: Sind vor allem:

→ I: Überempfindlichkeiten gegenüber Sulfonamiden.

→ II: Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, aber auch Hypovolämie.

→ III: Nierenfunktionsstörungen mit Oligo- und Anurie.

→ IV: Weitere Kontraindikationen: Sind schwere Leberfunktionsstörungen bis hin zum hepatische Koma, aber auch Schwangerschaft und Stillzeit. Eine relative Kontraindikation stellt die Gicht dar.

 

→ Klinisch-relevant: Tiaziddiuretika sind bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30ml/min oder Serumkreatinin > 2,0mg/dl) kontraindiziert, da sie diuretisch unwirksam sind, die Nierendurchblutung reduzieren und nicht zuletzt die GFR weiter senken. 

 

→ Wechselwirkungen:

→ I: Thiazide potenzieren die Wirkung von Antihypertensiva wie Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Nitrate und Vasodilatatoren etc.

→ II: Verstärkte Wirkung der Herzglykoside aufgrund des Kalium- und Magnesiumverlustes.

→ III: Thiazide vermindern die renale Eliminiation von Cyclophosphamid, Methotrexat sowie Lithium (mit Gefahr der Lithiumintoxikation).

→ IV: In Kombination mit oralen Antidiabetika und harnsäuresenkenden Pharmaka (z.B. Allopurinol, etc.) kommt es zur Wirkungsabschwächung dieser.

→ V: Die Wirkung oraler Antidiabetika und harnsäuresenkender Pharmaka wird deutlich abgeschwächt.

→ VI: Thiazide erhöhen in Kombination mit Glukokortikoiden und Laxanzien das Hypokaliämie-Risiko.

→ VII: In Kombination mit QT-verlängernden Antiarrhythmika, insbesondere Sotalol und Chinidin, erhöhen Thiazide durch den Kaliumverlust die Entwicklung der lebensbedrohlichen Torsades-de-pointes Tachykardien

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Geschrieben von: CF

Kategorie: Diuretika

Veröffentlicht: 21. November 2015

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→ Definition:

→ I: Bei den Schleifendiuretika handelt es sich um eine Substanzgruppe, die die stärkste diuretische Wirksamkeit unter den Diuretika aufweisen und ca. 20-30% des glomerulär filtrierten Kochsalzes und Wassers renal eliminiert.

→ II: Sie sind Sulfonamid-Derivate, da sie wie die Thiaziddiuretika eine Sulfonamidgruppe enthalten; wichtige Vertreter sind u.a.:

→ 1) Furosemid,

→ 2) Torasemid und

→ 3) Piretanid.

 

→ Wirkungsmechanimus:

→ I: Gemeinsamer Wirkungsort aller Schleifendiuretika ist der dicke aufsteigende Ast der Henle-Schleife. Hier sind in der luminalen Zellmembran sogenannte Na⁺/K⁺/2Cl^--Co-Transporter lokalisiert, die durch Anlagerung an die Cl^--Bindungsstelle des Transporterproteins reversibel inhibiert werden.

→ II: Folge ist eine vermehrte Na⁺, Cl^- sowie H₂O-Elimination.

→ III: Weitere Wirkungsmechanismen:

→ 1) Furosemid blockiert zusätzlich noch die Carboanhydrase im proximalen Tubulus, das die diuretische Wirkung zusätzlich (gering) steigert.

→ 2) Schleifendiuretika steigern Prostaglandin-vermittelt die Nierendurchblutung.

→ 3) Insbesondere durch die Blockade des Na⁺/K⁺/2Cl^--Symporters wird auch (unerwünscht) vermehrt Kalium im dicken Ast der Henle-Schleife ausgeschieden. Wichtig hierbei ist, dass mit steigender Na⁺-Ausscheidung auch vermehrt K⁺ (H⁺) renal eliminiert wird. Auch wird die K⁺-Ausscheidung durch das erhöhte Angebot von Natrium und H₂O im distalen Tubulus mit konsekutiver Induktion eines sekundären Hyperaldosteronismus gesteigert.

→ 4) Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, denn Schleifendiuretika stimulieren die Reninfreisetzung im juxtaglomerulären Apparat und führen zu einer reflektorischen Sympathikus-Aktivierung. Des Weiteren manifestiert sich ein Anstieg der renalen Ca^₂₊ und Mg^₂₊-Ausscheidung durch Entwicklung eines transepithelialen Potenzials im dicken aufsteigenden Ast der Henle-Schleife.

 

→ Wirkung: Die Schleifendiuretika weisen eine schnelle, kurze und starke Wirkung auf und finden insbesondere Einsatz in der Akuttherapie:

→ I: Die Schleifendiuretika haben im Vergleich zu anderen Diuretika die stärkste natriuretische Wirkung mit konsekutivem antihypertensiven Effekt.

→ II: Zusätzlich senkt diese Substanzgruppe die Preload und den zentralen Venendruck durch eine indirekte Vasodilatation mit Reduktion möglicher peripherer Ödeme (bzw. bei Lungenödem).

→ III: Senkung des peripheren Widerstandes mit Abnahme der Nachlast.

 

→ Klinisch-relevant: Der vasodilatatorische, vorlastsenkende Effekt der Schleifendiuretika tritt noch vor der diuretischen Wirkung ein und wird humoral über die Niere vermittelt. Voraussetzung hierfür sind eine intakte Prostaglandin-Synthese und ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.

 

→ Indikation:

→ I: Zur Behandlung von kardialen, renalen (bei z.B. dem nephrotischen Syndrom) und hepatischen (z.B. Aszites bei Leberzirrhose) Ödemen; zumeist mit einem Thiaziddiuretikum kombiniert.

→ II: Therapie des Lungenödems durch Senkung der Vorlast. Hierbei macht man sich den extrarenalen, direkten vasodilatatorischen Effekt auf die venösen Kapazitätgefäße zu Nutze. Die Applikation erfolgt infolge eines raschen Wirkgungseintritts intravenös.

→ III: Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz mit peripheren Ödemen, aber auch der akuten Linksherzinsuffizienz. Nach Reduktion der Stauungssymptomatik kann auf ein Thiazid umgestellt werden.

→ IV: Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen zur Aufrechterhaltung der Diurese.

→ V: Arterielle Hypertonie: (Insbesondere bei gleichzeitig bestehender eingeschränkter Nierenfunktion) Die Verabreichung eines Schleifendiuretikums ist in niedriger Dosierung (z.B. Torasemid 5 mg/d) möglich, jedoch sind Thiazide geeigneter.

→ VI: Elektrolytverschiebung/-entgleisung:

→ 1) Hyperkaliämie: Hierbei ist insbesondere bei der lebensbedrohlichen Hyperkaliämie eine Kombinationstherapie aus Furosemid (40mg intravenös), Natriumbicarbonat, Kalziumglukonat und einer Glukoselösung indiziert.

→  2) Hyponatriämie: Bei einer Serum-Natriumkonzentration von < 125mmol/l sollte eine Schleifendiuretika-Behandlung zusammen mit einer hypertonen Kochsalzlösung erfolgen, da das Diuretikum die Nierenfunktion, konzentierten Harn zu produzieren, beeinträchtigt.

→ 3) Hyperkalzämische Krise: Es ist eine Furosemid-Substitution in einer Dosierung von 40-120mg bei gleichzeitiger isotoner Kochsalzlösung indiziert.

→ VII: Sekundäre Toxinelimination durch forcierte Diurese bei z.B. durch Amphetamine oder Lithium, aber auch präventiv zur Verhinderung von Nierendestruktionen durch nephrotoxische Substanzen z.B. Cisplatin.  

 

→ Klinisch-relevant: Insbesondere Furosemid weist auch bei einer glomerulären Filtrationsrate von 5ml/min eine diuretische Wirkung auf.

→ Pharmakokinetik: Schleifendiuretika zeichnen sich durch ihre schnelle, kurze und starke Wirksamkeit aus und eignen sich insbesondere für die Akuttherapie.

→ I: Nach oraler Applikation werden die Schleifendiuretika im Gastrointestinaltrakt resorbiert und an Plasmaeiweißprotein gebunden.

→ II: Anschließend werden sie durch das im proximalen Tubulus lokalisierte Anionentransportersystem in das Tubuluslumen sezerniert, gelangen mit dem Primärharn in den aufsteigenden Ast der Henle-Scheife, wo sie den Na⁺/K⁺/2Cl^--Kotransporter hemmen.

→ III: Die diuretische Wirkung tritt nach oraler Verabreichung nach 30-60min ein, erreichen ihr Wirkmaximum nach 1-2 Stunden und hält ca. 6 Stunden an. Bei intravenöser Applikation setzt der Wirkeintritt deutlich schneller (10min) ein; die Wirkdauer beträgt ca. 1-2 Stunden.

 

→ Nebenwirkungen:

→ I: Eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung mit Schleifendiuretika ist die Elektrolytstörung mit z.T. lebensbedrohlicher Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie und die mögliche Entwicklung einer hypochlorämischen mit Gefahr der metabolischen Alkalose.

→ II: Hypotonie: Zumeist infolge einer Hypovolämie mit RR-Senkung, Schwindel orthostatischer Dysregulation und evtl. einem Harnstoff- und Kreatininanstieg (Tbl.: Diuretikaresistenz). Zudem besteht eine erhöhte Thromboseneigung.

→ III: Ototoxizität: Insbesondere bei rascher i.v. Applikation durch veränderte Elektrolytzusammensetzung der kaliumreichen Endolymphe. Tinnitus, Hörverlust und Taubheit stellen hierbei reversible klinische Symptome dar.

→ IV: Metabolische Störungen:

→ 1) Hyperurikämie/Gicht durch Hemmung der renalen Uratausscheidung.

→ 2) Des Weiteren können sich eine verminderte Glukosetoleranz (Hyperglykämie), ein Anstieg des LDL- und Triglyceridspiegels, sowie die Reduktion der HDL-Konzentration im Serum manifestieren.

→ V) Weitere Nebenwirkungen: Sind u.a.:

→ 1) Gastrointestinal: Mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.

→ 2) Allergische Reaktionen: Der Haut und Schleimhäute,

→ 3) Blutbildveränderungen: Mit Anämie, Thrombozytopenie (z.B. idiopathische thrombozytopenische Purpura, etc.) und evtl. Leukopenie.

 

→ Klinisch-relevant: Im Verlauf der Schleifendiuretika-Therapie besteht die Möglichkeit der Wirkungsabschwächung als sogenannte "Diuretikaresistenz" infolge einer kompensatorischen Resorptionssteigerung im distalen Tubulus. Hierbei ist es wichtig, nicht die Dosis zu erhöhen, sondern vielmehr muss eine Kombination mit einem Thiaziddiuretikum erfolgen, die zu einer sequenziellen Nephronblockade und zur Zunahme der Diurese führt. Weitere Ursachen für eine Diuretikaresistenz sind Hyponatriämie und die Behandlung mit NSAR.

 

→ Kontraindikationen: Sind u.a.:

→ I: Überempfindlichkeiten gegenüber Sulfonamiden.

→ II: Schwere Leber- (z.B. hepatisches Koma) und Nierenerkrankungen sowie anurisches Nierenversagen.

→ III: Weitere Kontraindikationen: Sind insbesondere:

→ 1) Schwere Elektrolytverschiebungen wie Hypokaliämie, Hyponatriämie, aber auch schwere Hypovolämie.

→ 2) Schwangerschaft und Stillzeit.

→ 3) Digitalisintoxikation.

 

→ Wechselwirkungen:

→ I: Additive Blutdrucksenkung bei einer Kombinationstherapie mit Antihypertensiva, ACE-Hemmern, ß-Blockern, Nitraten, Vasodilatatoren, trizyklischen Antidepressiva.

→ II: Digitalis: Die Digitaliswirkung wird durch kaliumausscheidende Diuretika deutlich gesteigert.

→ III: Durch Kombination mit Lithium oder Theophyllin wird die renale Ausscheidung von Schleifendiuretika gehemmt, wodurch es zu einer Wirkungsverlängerung/-verstärkung kommt.

→ IV: Orale Antidiabetika und harnsäuresenkende Substanzen führen zu einer Wirkungsverminderung der Schleifendiuretika.

→ V: Die gleichzeitige Therapie mit einem Aminoglykosidantibiotika ist, durch die gesteigerte ototoxische Wirkung zu vermeiden; die Nephrotoxizität der Cephalosporine wird durch Schleifendiuretika verstärkt.