→ Definition: Theophyllin gehört zu den Methylxanthinen (= Derivat der Purinbase Xanthin) und weist eine bronchospasmolytische und antiphlogistische Wirkung durch Hemmung verschiedener Phosphodiesterasen auf.
→ Wirkungsmechanismus: Hemmung der Phosphodiesterasen vor allem in der glatten Bronchialmuskulatur sowie in Immunzellen:
→ I: Unselektiver Phosphordiesterase-Hemmer:
→ 1) Durch PDE-Hemmung, insbesondere von PDE4 und PDE5, manifestiert sich ein Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration und in der Folge kommt es zur Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur mit Bronchodilatation.
→ 2) Antiphlogistische Wirkung: In Immunzellen (Mastzellen und weiteren Entzündungszellen) führt die Blockade der PDE4 zur Hemmung der Mediatorenfreisetzung (Mastzellenstabilisierung), Steigerung der Zilienfrequenz und der mukoziliären Clearance.
→ II: Adenosin-Rezeptor-Antagonist: Die kompetitive Antagonisierung der bronchialen A1-Rezeptoren (und A2-Rezeptoren) wirkt zusätzlich bronchodilatatorisch.
→ III: Weitere Wirkungsmechanismen: Sind insbesondere die Mobilisierung intrazellulären Kalziums sowie die Freisetzung endogener Katecholamine.
→ IV: Zudem antagonisiert Theophyllin weitere Adenosin-Rezeptoren:
→ 1) A1-Rezeptoren: Bronchien, Herz,
→ 2) A2a/b-Rezeptoren: Zentrales Nervensystem, Immunsystem, Herz und
→ 3) A3-Rezeptoren: Zentrales Nervensystem und Leukozyten.
→ Wirkung: Die Wirkung des Theophyllins beinhaltet somit insbesondere:
→ I: Bronchodilatation,
→ II: Antiphogistische Wirkung sowie Steigerung der mukozillären Klärung,
→ III: Steigerung der Atemmuskelkontraktilität und Drucksenkung im Lungenkreislauf.
→ IV: Zentrale Atemstimulation,
→ V: Lungenferne Wirkungen: Des Theophyllins sind u.a.:
→ 1) Erhöhung der Krampfbereitschaft.
→ 2) Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate mit konsekutiver Steigerung der Diurese.
→ 3) Erhöhung des zerebralen Gefäßwiderstandes und nicht zuletzt
→ 4) Steigerung der Magensaftsekretion.
→ Indikation: Theophyllin weist eine geringe therapeutische Breite auf, sodass die Indikation immer streng gestellt werden sollten.
→ I: Asthma bronchiale:
→ 1) Gerade bei mittelschweren/schweren (akuten) Asthmaanfällen bzw. dem Status asthmaticus. Hier wird es intravenös verabreicht (insbesondere wenn andere Therapieoptionen versagen).
→ 2) In der Dauertherapie des Asthma bronchiale spielt es nur eine untergeordnete Rolle, wird in Retardform appliziert und unterliegt einem Drug-monitoring.
→ II: Status asthmaticus.
→ III: Asthma cardiale in Form einer ergänzenden Therapie.
→ IV: Bei der COPD ist Theophyllin als Langzeittherapeutikum wirksam, jedoch nur Mittel der 3. Wahl.
→ V: Zentrale Atemregulationsstörungen.
→ VI: Antidot bei bestehender Überdosierung mit Adenosin.
→ Klinisch-relevant:
→ A) Eine Kombination mit den inhalativen ß2-Sympathomimetika führt zum additiven Effekt mit Steigerung der:
→ 1) Bronchodilatation und
→ 2) Mukozillären Clearance.
→ B) Theophyllin muss bei der i.v. Applikation sehr langsam (20-30min) verabreicht werden, um mögliche Komplikationen wie
→ 1) Rapider Blutdruckabfall,
→ 2) Gefährliche Herzrhythmusstörungen und
→ 3) Generalisierte Krampfanfälle (Epilepsie allgemein) zu vermeiden.
→ C) Weitere Effekt sind:
→ Pharmakokinetik:
→ I: Nach oraler Gabe wird Theophyllin gut resorbiert und weist eine gute Bioverfügbarkeit (95%; unterliegt aber einer sehr hohen interindividuelle Variabilität); es ist für die inhalative Darreichung nicht geeignet.
→ II: Die therapeutische Breite (Siehe auch Theophyllin-Intoxikation) ist jedoch mit einem Plasmaspiegel zwischen 8-15mg/l sehr gering; es Bedarf eines Drug-Monitoring (insbesondere zu Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen) bei Dauermedikation.
→ III: Es wird in der Leber über das Cytochrom-P-450-System (CYP1A2, CYP3A4) durch Hydoxylierung oder Desmethylierung metabolisiert; nur ein geringer Anteil wird unverändert über die Niere eliminiert.
→ IV: Halbwertszeit: Die Plasma-Halbwertszeit unterliegt interindividuell starken Schwankungen:
→ 1) Bei Kindern und Rauchern liegt die Halbweritszeit (HWZ) bei 3-5 Stunden, bei Erwachsenen bei 8 Stunden.
→ 2) Bei Patienten jenseits des 60. Lebensjahrs oder bestehender Leber-, Nieren- und Rechtsherzinsuffizienz, sowie bei fieberhaften Infekten kann die HWZ bis zu 24 Stunden anhalten.
→ Nebenwirkungen: Die unerwünschten Wirkungen treten ab Plasmakonzentrationen von 20µg/ml auf:
→ I: Zentral-nervös: Durch Hemmung an präsynaptischen Adenosin-Rezeptoren mit Unruhe, Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, sowie zerebrale Krampfanfälle (Epilepsie allgemein), jedoch zumeist erst bei einem toxischen Serumspiegel > 35mg/l.
→ II: Kardial: Supraventrikuläre - und ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardien, tachykarde ventrikuläre Rhythmusstörungen.
→ III: GIT: Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
→ IV: Hypokaliämie und allergische Reaktionen mit Hautrötung, Urtikaria, aber auch aufgrund der geringen therapeutischen Breite die Gefahr der Theophyllinintoxikation, etc.
→ Kontraindikationen:
→ I: Zustand nach frischem Myokardinfakt.
→ II: Hypertrophe-obstruktive Kardiomyopathie.
→ III: Schwere arterielle Hypertonie bzw. hypertensive Krise, aber auch Tachyarrhythmien.
→ IV: Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sowie die
→ V: Hyperthyreose und Epilepsie.
→ Wechselwirkungen:
→ I: Theophyllin verstärkt die Wirkung von ß2-Sympathomimetika (insbesondere auch die kardialen Nebenwirkungen wie z.B. Tachykardie etc.).
→ II: Vermindert die Wirkung von Lithium und Benzodiazepinen.
→ III: Steigerung der Theophyllin-Konzentration: Durch Medikamente wie Cimetidin, Makrolid-Antibiotika, Chinolone, Allopurinol, Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem), Furosemid, orale Kontrazeptiva, Methotrexat etc. Ursache ist eine verminderte Elimination von Theophyllin mit konsekutiver Erhöhung des Plasmaspiegels.
→ IV: Wirkungsverstärkung bei Kombination mit Glukokortikoiden.
→ V: Senkung der Theophyllin-Konzentration: Rifampicin, Isoniazid, Phenytoin, Carbamazepin, starkes Rauchen durch Induktion der abbauenden Enzyme (CYP1A2) etc.