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→ Definition: Theophyllin gehört zu den Methylxanthinen (= Derivat der Purinbase Xanthin) und weist eine bronchospasmolytische und antiphlogistische Wirkung durch Hemmung verschiedener Phosphodiesterasen auf.
→ Wirkungsmechanismus: Hemmung der Phosphodiesterasen vor allem in der glatten Bronchialmuskulatur sowie in Immunzellen:
→ I: Unselektiver Phosphordiesterase-Hemmer:
→ 1) Durch PDE-Hemmung, insbesondere von PDE4 und PDE5, manifestiert sich ein Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration und in der Folge kommt es zur Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur mit Bronchodilatation.
→ 2) Antiphlogistische Wirkung: In Immunzellen (Mastzellen und weiteren Entzündungszellen) führt die Blockade der PDE4 zur Hemmung der Mediatorenfreisetzung (Mastzellenstabilisierung), Steigerung der Zilienfrequenz und der mukoziliären Clearance.
→ II: Adenosin-Rezeptor-Antagonist: Die kompetitive Antagonisierung der bronchialen A1-Rezeptoren (und A2-Rezeptoren) wirkt zusätzlich bronchodilatatorisch.
→ III: Weitere Wirkungsmechanismen: Sind insbesondere die Mobilisierung intrazellulären Kalziums sowie die Freisetzung endogener Katecholamine.
→ IV: Zudem antagonisiert Theophyllin weitere Adenosin-Rezeptoren:
→ 1) A1-Rezeptoren: Bronchien, Herz,
→ 2) A2a/b-Rezeptoren: Zentrales Nervensystem, Immunsystem, Herz und
→ 3) A3-Rezeptoren: Zentrales Nervensystem und Leukozyten.
→ Wirkung: Die Wirkung des Theophyllins beinhaltet somit insbesondere:
→ I: Bronchodilatation,
→ II: Antiphogistische Wirkung sowie Steigerung der mukozillären Klärung,
→ III: Steigerung der Atemmuskelkontraktilität und Drucksenkung im Lungenkreislauf.
→ IV: Zentrale Atemstimulation,
→ V: Lungenferne Wirkungen: Des Theophyllins sind u.a.:
→ 1) Erhöhung der Krampfbereitschaft.
→ 2) Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate mit konsekutiver Steigerung der Diurese.
→ 3) Erhöhung des zerebralen Gefäßwiderstandes und nicht zuletzt
→ 4) Steigerung der Magensaftsekretion.
→ Indikation: Theophyllin weist eine geringe therapeutische Breite auf, sodass die Indikation immer streng gestellt werden sollten.
→ I: Asthma bronchiale:
→ 1) Gerade bei mittelschweren/schweren (akuten) Asthmaanfällen bzw. dem Status asthmaticus. Hier wird es intravenös verabreicht (insbesondere wenn andere Therapieoptionen versagen).
→ 2) In der Dauertherapie des Asthma bronchiale spielt es nur eine untergeordnete Rolle, wird in Retardform appliziert und unterliegt einem Drug-monitoring.
→ II: Status asthmaticus.
→ III: Asthma cardiale in Form einer ergänzenden Therapie.
→ IV: Bei der COPD ist Theophyllin als Langzeittherapeutikum wirksam, jedoch nur Mittel der 3. Wahl.
→ V: Zentrale Atemregulationsstörungen.
→ VI: Antidot bei bestehender Überdosierung mit Adenosin.
→ Klinisch-relevant:
→ A) Eine Kombination mit den inhalativen ß2-Sympathomimetika führt zum additiven Effekt mit Steigerung der:
→ 1) Bronchodilatation und
→ 2) Mukozillären Clearance.
→ B) Theophyllin muss bei der i.v. Applikation sehr langsam (20-30min) verabreicht werden, um mögliche Komplikationen wie
→ 1) Rapider Blutdruckabfall,
→ 2) Gefährliche Herzrhythmusstörungen und
→ 3) Generalisierte Krampfanfälle (Epilepsie allgemein) zu vermeiden.
→ C) Weitere Effekt sind:
→ Pharmakokinetik:
→ I: Nach oraler Gabe wird Theophyllin gut resorbiert und weist eine gute Bioverfügbarkeit (95%; unterliegt aber einer sehr hohen interindividuelle Variabilität); es ist für die inhalative Darreichung nicht geeignet.
→ II: Die therapeutische Breite (Siehe auch Theophyllin-Intoxikation) ist jedoch mit einem Plasmaspiegel zwischen 8-15mg/l sehr gering; es Bedarf eines Drug-Monitoring (insbesondere zu Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen) bei Dauermedikation.
→ III: Es wird in der Leber über das Cytochrom-P-450-System (CYP1A2, CYP3A4) durch Hydoxylierung oder Desmethylierung metabolisiert; nur ein geringer Anteil wird unverändert über die Niere eliminiert.
→ IV: Halbwertszeit: Die Plasma-Halbwertszeit unterliegt interindividuell starken Schwankungen:
→ 1) Bei Kindern und Rauchern liegt die Halbweritszeit (HWZ) bei 3-5 Stunden, bei Erwachsenen bei 8 Stunden.
→ 2) Bei Patienten jenseits des 60. Lebensjahrs oder bestehender Leber-, Nieren- und Rechtsherzinsuffizienz, sowie bei fieberhaften Infekten kann die HWZ bis zu 24 Stunden anhalten.
→ Nebenwirkungen: Die unerwünschten Wirkungen treten ab Plasmakonzentrationen von 20µg/ml auf:
→ I: Zentral-nervös: Durch Hemmung an präsynaptischen Adenosin-Rezeptoren mit Unruhe, Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, sowie zerebrale Krampfanfälle (Epilepsie allgemein), jedoch zumeist erst bei einem toxischen Serumspiegel > 35mg/l.
→ II: Kardial: Supraventrikuläre - und ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardien, tachykarde ventrikuläre Rhythmusstörungen.
→ III: GIT: Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
→ IV: Hypokaliämie und allergische Reaktionen mit Hautrötung, Urtikaria, aber auch aufgrund der geringen therapeutischen Breite die Gefahr der Theophyllinintoxikation, etc.
→ Kontraindikationen:
→ I: Zustand nach frischem Myokardinfakt.
→ II: Hypertrophe-obstruktive Kardiomyopathie.
→ III: Schwere arterielle Hypertonie bzw. hypertensive Krise, aber auch Tachyarrhythmien.
→ IV: Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sowie die
→ V: Hyperthyreose und Epilepsie.
→ Wechselwirkungen:
→ I: Theophyllin verstärkt die Wirkung von ß2-Sympathomimetika (insbesondere auch die kardialen Nebenwirkungen wie z.B. Tachykardie etc.).
→ II: Vermindert die Wirkung von Lithium und Benzodiazepinen.
→ III: Steigerung der Theophyllin-Konzentration: Durch Medikamente wie Cimetidin, Makrolid-Antibiotika, Chinolone, Allopurinol, Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem), Furosemid, orale Kontrazeptiva, Methotrexat etc. Ursache ist eine verminderte Elimination von Theophyllin mit konsekutiver Erhöhung des Plasmaspiegels.
→ IV: Wirkungsverstärkung bei Kombination mit Glukokortikoiden.
→ V: Senkung der Theophyllin-Konzentration: Rifampicin, Isoniazid, Phenytoin, Carbamazepin, starkes Rauchen durch Induktion der abbauenden Enzyme (CYP1A2) etc.
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→ Definition:
→ I: Bei der Substanzgruppe der Muskarinrezeptor-Antagonisten (= Anticholinergika) handelt es sich um Atropin-Derivate, die entweder einen tertiären -, oder quartären Stickstoff besitzen und einen kompetitiven Antagonismus mit Acetylcholin am Muskarinrezeptor aufweisen.
→ II: Die beiden wichtigsten Vertreter der Anticholinergika mit quartärem Stichstoff für die Pulmologie sind das:
→ 1) Ipratropiumbromid (kurz wirksam) und
→ 2) Tiotropriumbromid (lang wirksam).
→ III: Sie werden vor allem in der Behandlung der (chronisch) obstruktiven Ventilationsstörungen eingesetzt.
→ Wirkungsmechanismus:
→ I: Die Anticholinergika wirken durch Blockade der Muskarinrezeptoren am postganglionären Neuron des Parasympathikus, insbesondere der M3-Rezeptor-vermittelten Bronchokonstriktion (über die M3-Rezeptoren vermittelt der Parasympathikus die Bronchokonstriktion); dabei hat Tiotropiumbromid eine 10-fach höhere Affinität zum Rezeptor als Ipramtropiumbromid (Ipratropiumbromid ist nicht subtypselektiv und bindet an alle Muskarinrezeptoren M1-M5).
→ II: Folge ist eine Bronchodilatation durch Relaxation der glatten Muskelzellen.
→ III: Der Wirkungseintritt erfolgt nach wenigen Minuten, ist jedoch im Vergleich zu den Beta2-Sympathomimetika verspätet.
→ Indikation:
→ I: COPD: Die Muskarinrezeptor-Antagonisten gehören zur Basistherapie der COPD.
→ II: Asthma-bronchiale: Als Basistherapeutikum des Asthma bronchiale weniger effektiv; sind jedoch in der Kombinationstherapie mit ß2-Sympathomimetika beim schweren Asthmaanfall indiziert. Gerade Patienten mit psychogen induzierter Asthma-Exazerbation sprechen gut auf diese Präparate an.
→ III: Ipratropiumbromid: Behandlung bradykarder Herzrhythmusstörungen und vagal-bedingter Bradykardien (Dosierung: Initial 5-15mg/d per os, Erhaltungsdosis 2-3x10-15mg/d). Aufgrund ihrer quartären Struktur vermögen sie nicht die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen und können somit insbesondere bei älteren Patienten, die unter Atropin mit Verwirrtheitszuständen reagieren, angewandt werden.
→ Pharmakokinetik: Da die Muskarinrezeptor-Antagonisten aufgrund ihrer quatären Amoniumverbindung oraler Applikation nur sehr schlecht resorbiert werden, stehen sie nur zur inhalativen Anwendung zur Verfügung und weisen somit eine lokale Wirkung auf.
→ I: Ipratropium ist nicht subtypselektiv und bindet somit an alle Muskarinrezeptoren M1-M5 gleichermaßen; jedoch antagonisiert es in der Lunge bei inhalativer Applikation bevorzugt an den M3-Rezeptor.
→ II: Aclidinium, Tiotropium und Umeclidinium haben zwar eine ähnliche Affinität zu allen Muskarin-Rezeptoren (M1-M5), jedoch dissoziieren sie deutlich langsamer vom M3-Rezeptor als von den anderen (insbesondere M2-Rezeptor, der für kardiale unerwünschte Wirkungen verantworlich ist). Sie werden als sogenannte "kinetisch-selektive M3-Rezeptoren" bezeichnet, da sie nur sehr langsam vom M3-Rezeptor dissoziieren (zusätzlich längere Wirkdauer insbesondere bei Tiotropium und Umeclidinium).
→ III: Glycopyrronium wirkt durch eine höhere Affinität am M3-Rezeptor im Vergleich zum M2-Rezeptor.
→ Klinisch-relevant:
→ A) In Kombination mit den ß2-Sympathomimetika wirken die beiden Präparate additiv (Wirkungsverstärkung).
→ B) Tiotropriumbromid ist deutlich länger wirksam und muss deshalb nur 1x pro Tag appliziert werden.
→ Nebenwirkungen:
→ I: Sind infolge der inhalativen Applikation eher selten.
→ II: Zu den unerwünschten Wirkungen zählen:
→ 1) Mundtrockenheit,
→ 2) Obstipation,
→ 3) Miktionsstörungen bis hin zum Harnverhalten,
→ 4) Sinustachykardie,
→ 5) Akkomodationsstörungen.
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen für den Einsatz von Anticholinergika sind vor allem:
→ I: Engwinkelglaukom,
→ II: Prostataadenom,
→ III: Stenosen im Gastrointestinaltrakt und
→ IV: Die Tachyarrhythmien.
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→ Definition: Bei den ß-2-Sympathomimetika handelt es sich um eine Substanzgruppe, die an den Beta2-Rezeptoren insbesondere der Bronchien die Wirkung der Katecholamine imitiert. Da sie die am stärksten wirksamen Bronchodilatatoren sind, werden sie in der Behandlung des Asthma bronchiale und der COPD eingesetzt.
→ Klinisch relevant: Weitere Wirkungen sind:
→ A) Tokolyse (= Wehenhemmung),
→ B) Im geringen Maße besteht auch eine Stimulation der kardialen ß1-Rezeptoren.
→ Klassifikation: Nach ihrer Wirkdauer werden die (inhalativen) Beta2-Sympathomimetika unterteilt in:
→ I: Kurz-wirsame Substanzen: (= RABA: Rapidly-Acting-Beta2-Agonists) Sie haben eine Wirkdauer von ca. 4-8 Stunden. Hierzu zählen u.a. Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Reproterol, etc.
→ II: Lang wirksame Substanzen: (= LABA: Long-Acting-Beta2-Agonists) Sie haben eine Wirkdauer von 12 Stunden und werden wegen ihrer längeren HWZ insbesondere bei Beschwerden in der Nacht eingesetzt; Vertreter sind u.a.: Formoterol (langsame Dissoziation vom Beta-Rezeptor), Salmeterol (langsame Dissoziation von den pulmonalen ß-Rezpetoren) und Indacaterol (lange Eliminationszeit), letzteres ist nur für die Therapie der COPD zugelassen.
→ Klinisch-relevant: Der Wirkungseintritt nach Inhalation ist bei den kurz wirksamen, sowie bei Formoterol und Indacaterol schnell. Bei Salmeterol tritt die Wirkung mit einer Latenz von 20-30min ein.
→ Wirkungsmechanismus:
→ I: Bronchospasmolyse: Die Wirkung erfolgt durch die ß2-Rezeptor-Aktivierung mit konsekutiver Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration, die wiederum eine Reduktion der Kalziumkonzentration induziert. Folge ist eine Relaxation der glatten Muskulatur des Bronchialsystems.
→ II: Aktivierung der mukozillären Clearance durch Steigerung der Flimmerepithel-Aktivität.
→ III: Zudem haben die ß2-Sympathomimetika eine antiphlogistische Wirkung durch Reduktion der Mediatorenfreisetzung aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen.
→ Indikation:
→ I: Bronchodilatation zur Behandlung:
→ 1) Der COPD (Lungenemphysem): Inhalative ß2-Sympathomimetikum in Kombination mit einem Anticholinergikum und
→ 2) Des Asthma bronchiale mit einem inhalativen kurzwirksamen ß2-Sympathomimetikum zur Bedarfsmedikation ab Stufe 1 bzw. als langwirksames zur Dauermedikation ab Stufe 3.
→ II: Zur Tokolyse (Fenoterol i.v.) durch einen Uterus-hemmenden Effekt. Wichtige Indikationen sind u.a.:
→ 1) Vorzeitiges Einsetzten der Wehen mit drohender Frühgeburt.
→ 2) Blasensprung vor der 35. Schwangerschaftwoche. Es dient der Zeitgewinnung, um Glukokortikoide zur Bildung des Surfactant-Faktors zu substituieren, der die Fertigung von hyalinen Membranen in der Lunge verhindert.
→ 3) Ruhigstellung des Uterus z.B. bei Placenta praevia.
→ Dosierung:
→ I: Kurz-wirksame Substanzen: (RABA = Rapidly-Acting-Beta2-Agonists): Kurz-wirksame Agonisten werden insbesonsdere als Bedarfstherapeutikum in der Akuttherapie eingesetzt.
→ 1) Fenoterol (Berotec): p.i. 1-2 Hub (= 100-200µg); geburtshilflich als Dauerinfusion i.v.
→ 2) Salbutamol (Sultanol): 1-2 Hub (= 100-200µg); per os als Tropfen 2-4mg.
→ 3) Terbutalin (Brikanyl): 1 Hub (= 500µg); per os retard 7,5mg und s.c. 250-500µg.
→ II: Lang-wirksame ß-2-Sympathomimetika: (LABA = Long-Acting-Beta2-Agonists): Lang-wirksame Agonisten finden zur prophylaktischen Therapie obstruktiver Ventilationsstörungen Anwendung.
→ 1) Formoterol: (= Foradil) 1-2 Hub (= 12-24µg).
→ 2) Salmeterol: (= Serevent) 1-2 Hub (= 25-50µg).
→ 3) Indacaterol: 1-2 Hub (= 150-300µg).
→ Pharmakokinetik: Die bronchodilatatorische Wirkung der ß2-Adrenozeptor-Agonisten setzt nach wenigen Minuten nach inhalativer Applikation ein. Der wesentliche Unterschied zwischen den Pharmaka ist die Wirkdauer:
→ I: Bei Salbutamol, Fenoterol und Terbutalin beträgt sie 4-6 Stunden, währenddessen sie
→ II: Bei Formoterol, Salmeterol und Indacaterol bei bis zu 24-48 Stunden liegt. Die unterschiedliche Wirkungsdauer nach Inhalation beruht und korreliert ausschließlich auf der Lipophilie der Substanzen.
→ Nebenwirkungen:
→ I: Feinschlägiger Tremor, Unruhe, Schlafstörungen, Muskelkrämpfe und Kopfschmerzen.
→ II: Kardiale Symptome: Palpitationen, Tachykardien aber auch weitere Herzrhythmusstörungen (z.B. supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflattern, ventrikuläre Extrasystolen, etc.), Blutdruck-Anstieg mit arterieller Hypertonie und Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit.
→ III: Weitere NW: Sind u.a.:
→ 1) Selten Hypokaliämie bei höherer Dosierung infolge einer Aktivierung der Na+/K+-ATPase mit konsekutiv vermehrter Aufnahme von Kalium in die Skelettmuskulatur.
→ 2) Hyperglykämie durch Steigerung der Glukoseproduktion (Glykogenolyse) in den Hepatozyten.
→ Kontraindikationen: Kontraindikationen bestehen nur bei systemische Applikationen und umfassen u.a.:
→ I: Kardiale Erkrankungen: Koronare Herzkrankheit, hypertrophe-obstruktive CM, tachykarde Rhythmusstörungen, WPW-Syndrom, Long-QT-Syndrom, aber auch die arterieller Hypertonie.
→ II: Endokrinologische Erkrankungen: Engwinkelglaukom, schwere Hyperthyreose (Morbus Basedow, SD-Autonomie), Phäochromozytom.
→ Wechselwirkungen:
→ I: Sie verstärken:
→ 1) Die arrhythmogene Wirkung der Muskarinrezeptor-Antagonisten, des Theophyllin, trizyklischer Antidepressiva, sowie weiterer Katecholamine.
→ 2) Steigerung der Kaliumausscheidung bei Kombinationstherapien mit Thiaziden, Schleifendiuretika und Glukokortikoiden.
→ II: Sie reduzieren: Die Wirkung der Antidiabetika mit konsekutiv verminderter Blutzuckersenkung.
→ III: Durch Gabe von ß-Rezeptor-Antagonisten kann die Wirkung der ß2-Sympathomimetika vermindert oder sogar aufgehoben werden.