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- Geschrieben von: CF
- Kategorie: Pharmaka mit Wirkung auf das Gefäßsystem
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→ Definition:
→ I: Bei den Phosphodiesterasen handelt es sich um Enzyme, die die intrazellulären Botenstoffe cAMP und cGMP abbauen und somit inaktivieren (folglich bestimmt PDE-5 die enzymatische Aktivität, Intensität und die Dauer der cGMP-Wirkung). Zyklisches cGMP ist ein bedeutsamer Mediator für die Relaxation glatter Muskelzellen. Für die Regulation der cGMP-Konzentration sind sowohl die cGMP-Synthese (durch z.B. NO und atriales-natriuretisches Peptid) als auch der cGMP-Abbau durch Phosphodiesterasen zuständig.
→ II: Durch Hemmung der Phosphodiesterase wird die cGMP-Konzentration deutlich erhöht. Wichtige PDE-5-Hemmstoffe sind insbesondere:
→ 1) Sildenafil,
→ 2) Tadalafil und
→ 3) Avanafil.
→ Klinisch-relevant:
→ A) Es existieren zahlreiche PDE-Isoformen (z.B. PDE-5, PDE-3 etc), die jeweils eine gewisse Organspezifität aufweisen.
→ B) In den arteriellen Gefäßen der Corpora cavernosa des Penis hängt die Relaxation und konsekutiv die erektile Funktion von der NO-bedingten cGMP-Bildung ab.
→ C) Des Weiteren hat PDE-5 in den glatten Muskelzellen der arteriellen Pulmonalgefäße eine pathophysiologische Relevanz, da bei der pulmonalen Hypertonie ihre Expression dort und im rechten Ventrikel hochreguliert wird.
→ Wirkungsmechanismus: PDE-5-Hemmstoffe relaxieren die glatten Muskulatur in Abhängigkeit von der cGMP-Konzentration in der Zelle.
→ I: Sie senken den pulmonal-arteriellen Widerstand durch Tonusminderung der glatten Muskulatur.
→ II: Die cGMP-Konzentration steigt durch sexuelle Erregung aufgrund einer parasympathischen NO-Bildung an. PDE-5-Hemmstoffe steigern den Blutstrom und konsekutiv die Penisrigidität sowie die erektile Funktion.
→ III: Die Hemmung des Pharmakons an PDE-5 erfolgt kompetitiv und reversibel aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit mit cGMP.
→ Indikation:
→ I: Pulmonal-arterielle Hypertonie: (siehe pulmonal-arterielle Hypertonie) Hierbei wird insbesondere Sildenafil und Tadalafil zur pulmonalen Vasodilatation verabreicht. Die Einzeldosis beträgt bei Sidenafil 20mg und kann über ein Zeitintervall von 2 Wochen auf eine Maximaldosis von 80mg erhöht werden.
→ II: Erektile Dysfunktion: Erektionsstörungen können mit PDE-5-Hemmstoffen erfolgreich behandelt werden. Die Einzeldosis sollte 30-60min vor dem Koitus substituiert werden (die Libido bleibt hierbei unverändert).
→ Pharmakokinetik:
→ I: Die PDE-5-Hemmstoffe werden nach oraler Applikation rasch enteral resorbiert und haben eine unvollständige Bioverfügbarkeit. Sie erreichen den maximalen Plasmaspiegel nach 0,5-2 Stunden (Avanafil, Sildenafil) bzw. bis zu 10 Stunden (Tadalafil).
→ II: Die Wirkdauer und diesbezüglich die Plasma-HWZ beträgt bei:
→ 1) Sildenafil und Avanafil 4 Stunden, bei
→ 2) Tadalafil 17 Stunden.
→ III: Die Elimination der PDE-5-Hemmstoffe erfolgt vornehmlich durch hepatische Metabolisation, basierend auf dem Cytochrom-P-450-System (insbesondere die CYP3A4, im geringen Maße auch über die CYP2C9).
→ Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen dieser Substanzen beruhen auf ihrer vasodilatatorischen Wirkung und umfassen:
→ I: Durch Senkung des arteriellen Blutdrucks (bzw. durch arterielle Vasodilatation) manifestieren sich Kopfschmerzen, Schwindel, Tachykardie, pectanginöse Beschwerden und Flush.
→ II: Sehstörungen: Mit erhöhter Lichtempfindlichkeit, unscharfem Sehen und Störungen des Farbsehens durch Hemmung der in der Retina vorkommenden PDE-6, insbesondere bei Sildenafil.
→ III: Dyspeptische Beschwerden: Charakteristisch sind Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.
→ IV: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, Gesichtsödem, etc.
→ V: Weitere Nebenwirkungen: Sind insbesondere bei Langzeittherapie mit Sildenafil im Rahmen einer pulmonalen-arteriellen Hypertonie:
→ 1) Vermehrtes Auftreten von Infektionen wie Sinusitis, Bronchitis und grippalen Infekten.
→ 2) Myalgien und Rückenschmerzen,
→ 3) Nächtliche Hyperhidrosis und Schlaflosigkeit sowie Nasenbluten und Priapismus.
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen bei der pharmakologischen Behandlung mit PDE-5-Hemmstoffen sind u.a.:
→ I: Kardiale Erkrankungen: Schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, kürzlich erlittener Myokardinfarkt sowie systolische Blutdrücke < 90mmHg.
→ II: Genetisch-bedingte degenerative Retinaerkrankungen,
→ III: Eine Kombinationstherapie mit NO-Donatoren ist streng kontradindiziert, da es zu massiven, lebensbedrohlichen Blutdruckabfällen kommen kann.
→ IV: Weitere Kontraindikationen: Sind u.a. schwere Leberinsuffizienz, Behandlung mit CYP3A4- Inhibitoren wie z.B. Itraconazol, aber auch Protease-Hemmer wie Ritonavir etc. in der HIV-Therapie.
→ Wechselwirkungen:
→ I: Inhibitoren der CYP3A4 hemmen und Enzyminduktoren beschleunigen den Abbau der PDE-5-Hemmstoffe.
→ II: In Kombination mit Alpha1-adrenergen Rezeptorblockern werden auch massive, klinisch-relevante Blutdruckabfälle beschrieben.
→ III: Des Weiteren verstärken alle PDE-5-Hemmstoffe die RR-senkende Wirkung von Antihypertensiva und Alkohol.
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→ Definition:
→ I: Bei den Nitrovasodilatatoren handelt es sich um eine Gruppe von Pharmaka, aus denen nach Aufnahme in den Organismus über verschiedene Mechanismen Stickstoffmonoxid freigesetzt wird.
→ II: Zu den klinisch bedeutsamsten NO-Donatoren zählen insbesondere:
→ 1) Die organischen Nitrate sowie
→ 2) Molsidomin und Nitroprussidnatrium.
→ Klinisch-relevant: Das freigesetzte NO aktiviert in den glatten Muskelzellen das zytoplasmatische Guanylatzyklase; hierdurch kommt es zur Bildung von cGMP, das wiederum die glatten Muskelzellen relaxiert.
→ Klassifikation: Die NO-Donatoren können in 2 Gruppen unterteilt werden:
→ I: Organische Nitrate:
→ 1) Hierzu zählen Glycerotrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbidmononitrat (ISMN) und das Pantaerythrityltetranitrat (PETN) und induzieren eine Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur der großen Gefäße (durch Metabolisierung organischer Nitrate zu NO), insbesondere der großen Hohlvenen.
→ 2) Ursache hierfür ist die Fähigkeit der glatten Gefäßmuskulatur organische Nitrate zu NO zu metabolisieren; dies erfolgt vor allem enzymatisch in den Mitochondrien und dem endoplasmatischen Reticulum.
→ 3) Das gebildete NO aktiviert direkt eine lösliche Guanylatzyklase, die über den Schritt der cGMP-Bildung (second-messenger cGMP) eine Muskelrelaxation (mit konsekutiver Vasodilatation) durch Reduktion der intrazellulären Kalziumkonzentration hervorruft.
→ II: Molsidomin: Molsidomin setzt NO nicht-enzymatisch frei; vielmehr wird es nach oraler Applikation hepatisch zu Linsidomin (= aktive Metabolit) metabolisiert. Linsidomin ist ein labiles (instabiles) Molekül, das zerfällt und spontan NO freisetzt.
→ Wirkung: Nitrovasodilatatoren bewirken eine Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur, insbesondere der großen venösen und arteriellen Gefäße, weniger der Widerstandsgefäße. Therapeutisch macht man sich Vasodilatation wie folgt am Herzen zunutze:
→ I: Reduktion des kardialen O2-Bedarfs durch Dilatation der venösen Kapazitätsgefäße und konsekutiver Senkung der Vorlast (= diastolischer Wandspannung). Die Nachlast bleibt unter therapeutischen Dosen unbeeinflusst. Die dadurch verringerte Wandspannung führt einerseits zu einem verminderten O2-Verbrauch des Herzens, andererseits kommt es zu einer verbesserten Innenschichtdurchblutung, da der Gefäßwiderstand in den Koronarien sinkt.
→ II: Die Senkung der Vorlast führt zu einer Verbesserung des koronaren Perfusionsdrucks mit Erhöhung des Sauerstoffangebots. Auch der direkte dilatierende Effekt der NO-Donatoren auf große extramurale Koronargefäße und transmurale Kollateralen führt zu einer Erhöhung des O2-Angebotes des Myokards.
→ Pharmakokinetik:
→ I: Glycerotrinitrat:
→ 1) Nach oraler Applikation unterliegt GTN einem hohen first-pass-Effekt (minimale Bioverfügbarkeit), sodass es zumeist nur sublingual bzw. intravenös appliziert wird. Zudem besteht aufgrund seiner hohen Lipophilie auch eine transdermale Applikation (Nitropflaster).
→ 2) Nach sublingualer Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen nach wenigen Minuten erreicht. Die Wirkung hält jedoch nicht mehr als 30min an, da die Substanz sehr schnell eliminiert wird.
→ II: Isosorbiddinitrat und Isosorbid-5-monophosphat werden nach oraler gut resorbiert;
→ 1) Isosorbid-5-Mononitrat: Bei ISMN fehlt nahezu ein First-pass-Effekt, sodass eine hohe Bioverfügbarkeit besteht. Da der Wírkbeginn erst nach 10-30min einsetzt, ist es nicht für die Anfallstherapie geeignet.
→ 2) Isosorbiddinitrat: Auch Isosorbiddinitrat weist im Vergleicht zur GTN einen deutlich geringeren First-pass-Effekt auf und entwickelt seine Wirkung bei sublingualer Applikation innerhalb von Minuten, sodass es für Akuttherapie geeignet ist. Isosorbiddinitrat wird zu Isosorbid-5-Mononitrat metabolisiert, das für die anschließende protrahierte Wirkung verantwortlich ist.
→ III: Molsidomin: Bei Molsidomin handelt es sich um ein Prodrug, das nach oraler Substitution gut resorbiert wird und hepatisch in seinen aktiven Metaboliten, Linsidomin (SIN-I) deacetyliert wird, aus dem schließlich NO freigesetzt wird. Da die Wirkung erst nach 20-30min (Maximalwirkung erst nach 30-60min) einsetzt, wird es für die Anfallstherapie nicht empfohlen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 1-2 Stunden.
→ Indikation:
→ I: Koronare Herzkrankheit:
→ 1) Haupteinsatzgebiet der organischen Nitrate ist die koronare Herzkrankheit.
→ 2) Insbesondere Glycerotrinitrat und Isosorbiddinitrat werden zur Kupierung des Angina-pectoris-Anfalls als Spray oder Zerbeißkapsel sublingual oder buccal substituiert. Zudem wird durch eine Intervalltherapie mit NO-Donatoren, die Häufigkeit von Angina-pectoris-Anfällen reduziert.
→ 3) Zur langfristigen Anfallsprophylaxe stehen oral verabreichbaren Wirksubstanzen, insbesondere ISDN und ISMN und nicht zuletzt Pentaerythrityltetranitrat zu Verfügung.
→ II: Akutes Koronarsyndrom: Durch die Applikation von organischen Nitraten kommt es zur symptomatischen Besserung durch Senkung der Vorlast und und des linksventrikulären-endiastolischen Drucks mit konsekutiver Abnahme des kardialen O2-Verbrauchs.
→ Klinisch-relevant: Nitrate sind bei systolischem RR < 90mmHg, einer Herzfrequenz < 50/min, rechtsventrikulärer Infarzierung oder der Einnahme von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren innerhalb der letzten 24 Stunden kontraindiziert.
→ III: Hypertensiver Notfall: Bei schwerer arterieller Hypertonie und hypertensiver Krise kann Nitroprussidnatrium, die am stärksten blutdrucksenkende Substanz, verabreicht werden.
→ IV: Akute und chronische Herzinsuffizienz einschließlich des Lungenödems und Cor pulmonale.
→ V: Zudem dienen die Nitrate der Verhinderung von Koronarspasmen bei der Koronarangiographie. Hierbei wird prophylaktisch 0,8mg Nitroglycerin verabreicht, um einen katheterinduzierten Koronarspasmus zu vermeiden.
→ Nebenwirkungen:
→ I: Die häufigste unerwünschte WIrkung bei der Gabe von NO-Donatoren sind mögliche starke vasomotorische Nitratkopfschmerzen (infolge der intrakraniellen Vasodilatation) bis hin zur Auslösung einer Migräneattacke, die dosisabhängig sind und sich mit einer Latenz von Stunden bis Tagen zurückbilden.
→ II: Orthostatische Dysregulation: (= Orthostatische Hypotonie) Ursache ist die pharmakologisch induzierte Vorlastsenkung mit venösem Pooling durch Versacken des Blutes in der unteren Körperhälfte. Die klinischen Symptome umfassen Tachykardie, Schwindel, Benommenheit bis hin zur paradoxen Angina pectoris (durch Verminderung des koronaren Perfusionsdrucks und Reflextachykardie) und Nitrat-Synkopen.
→ III: Weitere Nebenwirkungen sind u.a. Übelkeit, flüchtige Hautrötung und Flush.
→ IV: Toleranzentwicklung: Ein schwerwiegendes Problem bei den organischen Nitraten, aus denen NO freigesetzt wird, ist das rasche Nachlassen der Wirkung mit konsekutivem Verlust des hämodynamischen Effekts. Die genau Ursachen sind jedoch bis heute noch nicht genau geklärt, vielmehr werden unterschiedliche Mechanismen diskutiert.
→ Klinisch-relevant:
→ A) Bei Molsidomin und Nitroprussidnatrium ist die Toleranzentwicklung und somit der Wirkungsverlust deutlich weniger ausgeprägt
→ B) Da die Reversibilität der Toleranzentwicklung gegenüber organischen Nitraten nur von kurzer Dauer ist, ist bezüglich der pharmakologischen Therapie ein nitratfreies Intervall (von 12 Stunden) während der Nacht obligat und stellt somit die Wirksamkeit der NO-Donatoren wieder her.
→ C) Langzeitnitrate dürfen nicht abrupt abgesetzt werden, da ansonsten eine erhöhte Angina-pectoris-Anfallshäufigkeit auftritt.
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen für die Behandlung mit Nitrovasodilatatoren sind insbesondere:
→ I: Schock unterschiedlicher Genese, aber auch der kardiogene Schock, sowie Kollaps und Hypotension mit systolischen Drücken < 90mm/Hg.
→ II: Herzvitien: Insbesondere stenosierende Formen wie die Aortenklappenstenose, aber auch die hypertrophe-obstruktive-CM, da hier die Gefahr der Dekompensation massiv erhöht ist.
→ III: Erhöhter intrakranielle Druck, der durch NO-Donatoren und die damit verbunden Vasodilatation weiter zunimmt.
→ Wechselwirkungen:
→ I: Eine ausgeprägte Interaktion besteht mit den Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil). Es kommt über die Hemmung des cGMP-Abbaus zur Potenzierung des hämodynamischen Effektes der NO-Donatoren. Folge ist ein schwerwiegender Blutdruckabfall (Todesfälle sind beschrieben).
→ II: In Kombination mit blutdrucksenkenden Pharmaka wie Betablockern, Diuretika (z.B. Schleifendiuretika, Thiazide etc.), Vasodilatatoren, aber auch trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann es zu einer additiven Blutdrucksenkung kommen.
→ III: Die gleichzeitige Gabe von Nitroglycerin intravenös und Heparin bewirkt eine Abschwächung der Heparinwirkung.