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- Geschrieben von: CF
- Kategorie: Sympatholytika
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→ Definition: Bei den Alpha1-Rezeptor-Antagonisten handelt es sich um Sympathikolytika, die durch kompetitive Blockade der Adrenozeptoren (Alpha1-Rezeptoren) die Erregungsweiterleitung an den sympathischen Nervenendigungen hemmen. Wichtige Vertreter der Alpha1-Blocker sind u.a.:
→ I: Prazosin (Indikation arterielle Hypertonie und Prostatahyperplasie).
→ II: Doxazosin (Indikation arterielle Hypertonie)
→ III: Terazosin (Indikation arterielle Hypertonie) und
→ IV: Urapidil (Arterielle Hypertonie), etc.
→ Wirkungsmechanismus:
→ I: Die Alpha1-Rezeptor-Antagonisten blockieren ausschließlich die postsynaptischen Rezeptoren vom Alpha1-Typ und erniedrigen hierüber den peripheren Gefäßwiderstand.
→ II: Bei den spezifischen Apha1-Blockern bleibt im Gegensatz zu den unselektiven-Alpha-Blockern bzw. Alpha2-Blockern (Alpha-Rezeptor-Antagonisten) das negative Feedback der Noradrenalinausschüttung über die Alpha2-Rezeptoren unangetastet.
→ III: Somit sind die Hautwirkungen der Alpha1-Blocker:
→ 1) Arterielle und venöse Vasodilatation mit Senkung der Vor- und Nachlast sowie des Blutdrucks (vorwiegend des diastolischen RR).
→ 2) Zudem relaxieren die selektiven Alpha1-Blocker die Muskulatur der Harnblase und der Urethra mit Verbesserung der Miktion bei benigner Prostatahyperplasie.
→ Klinisch-relevant: Bei Urapidil handelt es sich um einen Alpha1-Antagonisten, das durch Antagonisierung der zentralen Serotonin-Rezeptoren (5HT-A1) in den Raphekernen den Sympathikotonus zusätzlich reduziert. Eine resultierende Folge ist das Fehlen einer Reflextachykardie als Antwort auf die Vasodilatation.
→ Indikation:
→ I: Arterielle Hypertonie: Alpha1-Blocker gehören nicht zu den Erstlinien-Antihypertensiva, sondern vielmehr zu den Reserveantihypertensiva, da sie die kardiovaskulären Folgeerkrankungen der arteriellen Hypertonie eher fördern. Eingesetzt werden insbesondere Doxazosin, Prazosin und Terazosin (und werden in der LZ-Therapie mit einem Diuretikum kombiniert). Urapidil kommt bei der hypertensiven Krise vorübergehend zum Einsatz.
→ II: Benigne Prostatahyperplasie: Vor allem Alfuzosin und Tamsulosin senken den Muskeltonus des Blasenhalses mit Zunahme der Harnflussrate und Reduktion der Restharnmenge. In der Langzeittherapie verlangsamen sie die Progression der Erkrankung.
→ III: Tamsulosin kann zudem in der Akuttherapie der Harnleiterkoliken eingesetzt werden, da es die Steinpassage bei spontanem Kongrementabgang verbessert.
→ IV: Raynaud-Syndrom: Gerade Prazosin unterdrückt beim Raynaud-Syndrom die schmerzhaften Gefäßspasmen in den Akren.
→ Pharmakokinetik: Die selektiven Alpha1-Antagonisten werden alle gut enteral resorbiert. Die Bioverfügbarkeit für Doxazosin und Prazosin liegt bei 60% und für Terazosin bei 90%; die Plasmaeiweißbindung schwankt zwischen 80-98%. Die Wirkungsdauer liegt bei Prazosin bei 8-10 Stunden, bei Doxazosin bei 20 Stunden und bei Terazosin bei 10-18 Stunden. Parzosin wird ausschließlich in der Leber metabolisiert und biliär eliminiert.
→ Nebenwirkungen:
→ I: Orthostatische Dysregulation mit Ohnmachtsanfällen und Synkopen können insbesondere zu Beginn der Behandlung aufgrund einer übermäßigen Vasodilatation auftreten (= First-Dose-Synkope). In diesem Zusammenhang wird eine einschleichende Dosierung und abendliche Applikation empfohlen.
→ II: Infolge der peripheren Vasodilatation kommt es reflektorisch zur Steigerung des Sympathikotonus mit leichter (refektorischer) Tachykardie und Palpitation sowie zur vermehrten Freisetzung von Renin mit konsekutiver Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Dauertherapie (= Wirkungsabschwächung durch Wasser- bzw. Volumenretention und Tachyphylaxie; hierbei ist eine Kombinationstherapie mit einem Diuretikum indiziert).
→ Klinisch-relevant: Diese Prozesse beeinträchtigen langfristig die antihypertensive Wirkung und erhöhen das Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz.
→ III: Weitere Nebenwirkungen: Sind u.a.:
→ 1) Schwäche, Müdigkeit und Kopfschmerzen,
→ 2) Eine verstopfte Nase durch Schwellung der Nasenschleimhaut (= Folge des peripheren vasodilatatorischen Effektes).
→ 3) Übelkeit und Obstipation.
→ 4) Ejakulationsstörungen und vermehrte Miktion.
→ 5) Des Weiteren Akkomodationsstörungen, Gesichtsröte und periphere Ödeme.
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen bei der Behandlung mit Alpha-1-Blockern sind:
→ I: Kardiovaskulär:
→ 1) Dekompensierte Herzinsuffizienz und mechanisch bedingte Herzinsuffizienz bei Aortenstenose und Mitralstenose.
→ 2) Perikarderkrankungen (z.B. Perikarderguss),
→ 3) Lungenembolie sowie
→ 4) KHK.
→ II: Weitere Kontraindikationen: Sind insbesondere:
→ 1) Schwere Leberinsuffizienz.
→ 2) Schwangerschaft und Stillzeit, aber auch Kinder unter dem 12. Lebensjahr.
→ 3) Überempfindlichkeiten gegen Chinazolinen (Prazosin, Doxazosin).
→ Wechselwirkungen:
→ I: Es zeigt sich eine additive Blutdrucksenkung/-aball bei Kombination mit ß-Blockern, Diuretika, NO-Donatoren, Nitraten, aber auch Alkohol und trizyklischen AD.
→ II: Insbesondere die Kombination mit ACE-Hemmern oder PDE5-Hemmern kann zur schweren Hypotonie mit Kreislaufkollaps führen.
→ III: NSAR vermindern über die Hemmung der Prostaglandinsynthese und konsekutiven Natrium bzw. Wasserretention die Butdruck-Senkung.
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→ Definition: Bei den Alpha-Rezeptor-Antagonisten handelt es sich um eine Gruppe von Substanzen, die durch Blockade der Alpha1- und/oder Alpha2-Rezeptoren die Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin beeinflussen bzw. aufheben.
→ Klinisch-relevant: Bei den Alpharezeptoren unterscheidet man 2 Rezeptortypen:
→ A) Alpha1-Rezeptoren: Sie sind im Bereich der postsynaptischen Membran lokalisiert und führen durch Antagonisierung zur Abnahme des peripheren Widerstandes mit konsekutiver RR-Senkung.
→ B) Alpha2-Reptoren: Diese befinden sich an der präsynaptischen Membran; ihre Blockade unterbricht den Regelkreislauf der exozytotischen Noradrenalinfreisetzung mit verstärkter Ausschüttung von Noradrenalin.
→ Wirkungsmechanismus:
→ I: Insbesondere die Blockade der Alpha1-Rezeptoren führt zur Relaxation des Gefäßsystems und der harnableitenden Wegen und ist in der pharmakologischen Behandlung von Bedeutung.
→ II: Währenddessen handelt es sich bei den Alpha2-Rezeptoren um Autorezeptoren, deren Aktivierung zum Absinken des Sympathikotonus und deren Blockade zur vermehrten Noradrenalinfreisetzung in den postganglionären sympathischen Nervenzellen führen (= Aktivitätsregulation des Sympathikus). Somit unterscheiden sich die Alpha2-Blocker grundsätzlich von den Alpha1-Blockern.
→ III: Bei beiden Substanzen ist jedoch die Wirkung vom Sympathikotonus abhängig, d.h. je höher der Sympathikotonus, desto stärker die Wirkung des Alpha-Blockers.
→ Wirkstoffe: Wichtige Vertreter der Alpha-Rezeptor-Antagonisten sind insbesondere:
→ I: Unselektive Alpha-Blocker:
→ 1) Hierzu zählen Phentolamin und Phenoxybenzamin. Letzteres bindet irreversibel an den Rezeptor und wirkt so als nicht-kompetitiver Antagonist.
→ 2) Wichtige Indikationen für die unselektiven Alpha-Antagonisten sind u.a. das Phäochromozytom (prä- und intraoperativ zur Prävention von Blutdruckkrisen durch exzessive Katecholaminausschüttung aufgrund einer Manipulation am Tumor) sowie spezifische Blasenentleerungsstörungen (= Reservemittel).
→ II: Selektive-Alpha1-Blocker:
→ 1) Vertreter sind u.a. Doxazosin, Prazosin, Alfuzosin, Urapidil etc.
→ 2) Wichtige pharmakologische Indikationen sind:
→ A) Essentielle arterielle Hypertonie,
→ B) Vasodilatatorische Zusatzmedikation bei Herzinsuffizienz, evtl. auch beim Raynaud-Syndrom sowie
→ 3) Bei der benignen Prostatahyperplasie.
→ III: Selektive-Alpha2-Blocker: Hauptsubstanz ist das Yohimbin, das insbesondere bei der erektilen Dysfunktion eingesetzt wird.
→ Pharmakokinetik:
→ I: Unselektive-Alpha-Blocker:
→ 1) Phenoxybenzamin wird nach oraler Gabe zu 30% enteral resorbiert; die Bioverfügbarkeit ist jedoch nicht genau bekannt. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 24 Stunden und die Elimination erfolgt überwiegend renal.
→ 2) Demgegenüber weist Phentolamin eine Plasmahalbwertszeit von nur einer Stunde auf.
→ II: Alpha2-Blocker: Bei Yohimbin unterliegt die Bioverfügbarkeit starken interindividuellen Schwankungen (zwischen 10-80%), die Plasma-HWZ liegt unter 1 Stunde und die Elimination erfolgt ausschließlich extrarenal.
→ Indikation: Anwendungsbereiche für die Alpha-Rezeptor-Antagonisten sind u.a.:
→ I: Alpha1-Blocker:
→ 1) Benigne Prostatahyperplasie mit charakteristischer LUTS-Symptomatik (= Low-Urinary-Tract-Symptoms).
→ 2) Kardiovaskulär: Es dient zum einen als Antihypertensiva insbesondere bei essentieller arterieller Hypertonie, zum anderen als vasodilatatorische Zusatzmedikation bei Herzinsuffizienz. Ein mögliches weiteres Einsatzgebiet ist das Raynaud-Syndrom.
→ 3) Die Dosierung des Alpha1-Blockers erfolgt einschleichend, um möglichen unerwünschten Wirkungen wie Hypotonie und orthostatischer Dysregulation entgegenzuwirken. Anschließend kann die Dosierung abhängig von den RR-Werten gesteigert werden.
→ II: Alpha2-Blocker: Haupteinsatzgebiet ist die erektile Dysfunktion.
→ III: Unselektive-Alpha-Blocker: Prä- und intraoperative Prävention von hypertensiven Krisen bei bestehendem Phäochromozytom sowie als Reservemittel bei Blasenentleerungsstörungen.
→ Nebenwirkungen:
→ I: Die Nebenwirkungen der Alpha1- und unselektiven-Alpha-Blocker beruhen auf ihrem vasodilatatorischen Effekt mit Schwindel, Benommenheit, Hypotonie, Orthostase, Reflextachykardie, aber auch Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, Diarrhö und nicht zuletzt Ejakulationsstörungen.
→ II: Bei den Alpha2-Rezeptor-Antagonisten basieren die unerwünschten Wirkungen auf dem gesteigerten Effekt auf den Sympathikotonus. Charakteristische Nebenwirkungen sind innere Unruhe, Reizbarkeit, Blutdruck- und Pulssteigerung, Palpitation und Angst, aber auch Kopfschmerzen, Schlafstörungen (insbesondere Insomnie), Harndrang und Übelkeit.
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen für die Alpha-Blocker sind insbesondere für die:
→ I: Unselektive-Alpha-Blocker: Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt und zerebovaskuläre Insuffizienz, aber auch Niereninsuffizienz sowie Schwangerschaft und Stillzeit.
→ II: Alpha2-Blocker:
→ 1) Kardiovaskulär: Koronare Herzkrankheit, arterielle Hypertonie und tachykarde Herzrhythmusstörungen.
→ 2) Gastrointestinal: Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.
→ 3) Psychiatrische Erkrankungen: Insbesondere die affektive Störungen und Angsterkrankungen.
→ Interaktionen:
→ I: Alle Alpha-Rezeptor-Antagonisten verstärken die Wirkung weiterer Antihypertensiva.
→ II: Die unselektiven und Alpha1-Blocker antagonisieren die direkten und indirekt wirksamen Sympathomimetika.
→ III: Die antihypertensive Wirkung wird durch Östrogen und NSAR deutlich reduziert.
→ IV: Alpha2-Blocker: Sie verstärken die Wirkung trizyklischer Antidepressiva sowie der Amphetamine und Opioide.