→ Indikation: Indikationen für eine Valproat Therapie, einem Antiepileptikum, sind:
→ I: Mittel der ersten Wahl in der Akuttherapie der generalisierten epileptischen - und fokalen Anfällen sowie im Rahmen des Status epilepticus (weist ein sehr breites Therapiespektum in der Behandlung der Epilepsie auf und ist sowohl bei allen partiellen - als auch bei allen generalisierten Anfällen, einschließlich der Absencen, wirksam).
→ II: Akutbehandlung der Manie zum einen durch einen sedierenden Effekt, als auch infolge der guten Ansprechbarkeit bei dysphorer Symptomatik (z.B. Symptome wie Impulsivität, Aggressivität und Hyperaktivität); aber auch bei "Rapid-cycling" Verläufen.
→ III: Rezidivprophylaxe bipolarer affektiver - und schizoaffektiver Störungen.
→ Klinisch-relevant: Valproat zeigt bei der Rezidivprophylaxe bipolarer affektiver Störungen aufgrund seine besseren Verträglichkeit einen deutlichen Vorteil gegenüber dem Standardpräparat, Lithium.
→ Wirkungsmechanismus: Der Wirkmechanismus der Valproinsäure ist noch nicht genau geklärt. Angenommen wird eine Beeinflussung der Natrium-, Kalzium- (vom T-Typ) und Kaliumkanäle, sowie der Second-messenger-Systeme und des GABA-ergen Systems (aber auch des serotonergen -) durch Steigerung der Transmission und Hemmung des GABA-Abbaus. Demzufolge soll Valproat die GABA-Transaminase hemmen und die GABA-Decarboxylase (Hauptenzym der GABA-Synthese) aktivieren, sodass die GABA-Konzentration im synaptischen Spalt durch Hemmung des abbauenden Enzyms und Aktivierung des synthetisierenden Enzyms erhöht wird.
→ Pharmakokinetik:
→ I: Valproat unterliegt, wie Carbamazepin, pharmakokinetisch starken Schwankungen, sodass initial eine individuelle Dosisanpassung erfolgen muss.
→ II: Nach oraler Gabe zeigt sich ein rascher Wirkeintritt und es besteht zumeist eine 100%-ige Bioverfügbarkeit.
→ III: Es wird im Blut an Plasmaprotein (überwiegend Albumin) gebunden und in der Leber mittels Glukuronidierung metabolisiert.
→ IV: Die Ausscheidung erfolgt renal mit einer Eliminationshalbwertszeit von 8-16 Stunden.
→ Wechselwirkungen:
→ I: Valproat senkt den Plasmaspiegel des freien Carnithins, was zu einer Hyperammonämie mit möglicher Enzephalopathie führen kann.
→ II: Ein Kombinationstherapie mit Antikoagulanzien (Thrombozytenaggregationshemmern wie z.B. COX-I-Hemmer, ASS, ADP-Rezeptorantagonisten, Glykoprotein-IIb/IIIa, etc.) begünstigt eine erhöhte Blutungsneigung infolge einer Wirkungsverstärkung.
→ III: Bei einer Kombination mit Carbamazepin kann durch die Aktivierung der Glukuronyltransferase der Valproat-Plasmaspiegel sinken.
→ Nebenwirkungen: Das Valproat wird im Vergleich zu den anderen Phasenprophylaktika gut vertragen. Wichtige NW sind:
→ I: Gastrointestinal: Gerade zu Therapiebeginn können Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle auftreten.
→ II: Vegetativ: Hierbei stehen Kopfschmerzen, Müdigkeit bzw. Sedierung (erwünscht bei der Akuttherapie der Manie), Tremor und evtl. Ataxie im Vordergrund. Des Weiteren können sich Parästhesien, Verwirrheitszustände und Stupor manifestieren.
→ III: Transaminasen-Erhöhung: Ist meist reversibel; In selten Fälle kann es jedoch zwischen dem 2.-6. Monat der Valproat-Therapie gerade bei Kindern < 3. Lebensjahr und Jugendlichen infolge einer Leberparenchymnekrose zu einem toxischen Leberversagen bzw. zu einer Pankreatitis kommen.
→ IV: Weitere Nebenwirkungen: Sind Thrombozytopenie (z.B. medikamenteninduzierte idiopathische thrombozytopenische Purpura, etc.), Leukopenie (zumeist dosisabhängig und reversibel), selten Panzytopenie sowie aplastische Anämie, Gewichtszunahme, akute Pankreatitis und nicht zuletzt Haarausfall, der sich bei Fortführung der Therapie zurückbildet.
→ Dosierung:
→ I: Während bei der Akutbehandlung der Manie ein rascher Wirkungseintritt durch schnelle Aufsättigung (20mg/kgKG/d = 1500mg bei 75kg) erzielt wird, ist in der Rezidivprophylaxe eine einschleichende Aufsättigung indiziert.
→ II: Hierbei wird, um Nebenwirkungen zu vermeiden, Valproat einschleichend mit einer initialen Dosis von 2x 300mg/d verabreicht; die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1200-2400mg/d.
→ III: Der therapeutische Wirkungsspiegel der Valproinsäure liegt zwischen 50-100µg/ml.
→ Klinisch-relevant: Wichtig ist die regelmäßige Kontrolle folgender klinischer Parameter wie Blutbild, Kreatinin, Leberenzyme, Amylase und Lipase, Gerinnungsparameter (Thrombozytopenien und Koagulopathien) und nicht zuletzt der Valproat-Plasmaspiegel (50-100µg/ml).
→ Kontraindikationen: Wichtige Kontraindikationen für die Einnahme von Valproat sind insbesondere:
→ I: Schwere Funktionsstörungen der Leber (in der Eigen- und Familienanamnese) und des Pankreas. Bei Kleinkindern kann es zu einem Leberzerfallkoma mit letalem Ausgang kommen.
→ II: Gerinnungsstörungen.
→ III: Schwangerschaft (hohes teratogenes Risiko); Valproinsäure führt insbesondere im 1. Schwangerschaftstrimenon zu Neuralrohrdefekten (z.B. Spina bifida), kraniofaszialen Missbildungen und Intelligenzminderung beim ungeborenen Kind.