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Geschrieben von: CF

Kategorie: Calciumantagonisten

Veröffentlicht: 05. August 2017

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→ Definition:

→ I: Bei den Dihydropyridine handelt es sich um Kalziumantagonisten, deren Leitsubstanz das Nifedipin ist.

→ II: Weitere bedeutsame Vertreter dieser Gruppe sind u.a.:

→ 1) Amlodipin,

→ 2) Nimodipin und

→ 3) Felodipin etc.

 

→ Wirkungsmechanismus:

→ I: Dihydropyridine binden gewöhnlich an den inaktivierten L-Typ-Kanal und entwickeln in therapeutischer Dosierung ihren Effekt an den glatten Muskelzellen der Arterien und Arteriolen einschließlich der Koronararterien.

→ II: Somit weisen die Dihydropyridine eine signifikante Gefäßselektivität auf und haben im Vergleich zu den Phenylalkylaminen und Benzothiazepinen nur eine sehr gering ausgeprägte Wirkung auf den Herzmuskel.

 

→ Wirkung:

→ I: Die Gabe von Nifedipin führt zu einer raschen Blutdrucksenkung durch Vasodilatation insbesondere des arteriellen Schenkels und konsekutiver Senkung der Afterload. Folge ist eine verbesserte Ventrikelentleerung mit Verminderung des mykardialen O₂-Verbrauchs. Gegenregulatorisch kommt es zu einer reflektorischen Sympathikus- (reflektorische Tachykardie) und Renin-Angiotensin-Aldosteron Aktivierung.

→ II: Neuere Präparate wie Nisoldipin, Felodipin, Amlodipin etc. besitzen eine langsamer einsetzende Wirkung und eine deutlich längere Plasma-HWZ, sodass die gegenregulatorischen Prozesse deutlich geringer ausfallen.

 

→ Indikation: Die Dihydropyridine werden insbesondere:

→ I: Als Basistherapeutikum der arteriellen Hypertonie (wenn ß-Blocker, ACE-Hemmer nicht ausreichen oder kontraindiziert sind) sowie in der Akuttherapie der hypertensiven Krise,

→ II: Bei der vasospastischen -, instabilen - und der Prinzmental-Angina.

→ III: Im Rahmen des Raynaud-Phänomens.

 

→ Klinisch-relevant: Dihydrophyridine können in der Intervalltherapie der koronaren Herzkrankheit eingesetzt werden. Jedoch besteht gerade in der Therapie mit dem schnell wirkenden Nifedipin bei Patienten mit KHK eine erhöht Mortalität; vermutet wird, dass der rasche Blutdruckabfall mit der darauf folgenden, reflektorischen Sympathikus-Aktivierung zu einer verminderten Koronardurchblutung führt.

 

→ Pharmakokinetik:

→ I: Nifedipin wird nach oraler Gabe enteral rasch (und fast vollständig 90%) resorbiert und weist aufgrund des "first-pass-Effektes" eine Bioverfügbarkeit von 45-65% auf.

→ II: Die Metabolisierung erfolgt über Aromatisierung und Hydroxylierung hepatisch; folglich ist eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz obligat.

→ III: Die Wirkdauer bei peroraler Applikation liegt zwischen 4-6 Stunden, bei der retardierten Form sogar bei 8-12 Stunden und die Eliminationshalbwärtszeit beträgt 5 Stunden (2-5 Stunden). 

 

→ Nebenwirkungen: Wichtige Nebenwirkungen bei den Dihydropyridinen, vor allem bei (unretardiertem) Nifedipin, sind u.a.:

→ I: Auslösung eines Angina pectoris Anfalls infolge einer reflektorischen Tachykardie mit erhöhtem kardialem O₂-Verbrauch. Als Pathomechanismus wird das Steal-Phänomen angenommen, bei dem es zugunsten der generalisierten Vasodilatation zu einer Minderperfusion im poststenotischen Bereich kommt.

→ II: Vegetative Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schwindel, Wärmegefühl, Flush etc.

→ III: Weitere Nebenwirkungen: Sind u.a.

→ 1) Prätibiale - und Knöchelödeme, die vermehrt unter der Nifedipin-Therapie auftreten und keineswegs kardial bedingt sind; vielmehr sind sie Ausdruck einer starken Vasodilatation mit erhöhter kapillärer Filtration (keine Diuretika). 

→ 2) Überempfindlichkeitsreaktionen mit Pruritus, Urtikaria und Exanthem.

→ 3) Leberfunktionsstörungen mit Erhöhung der Transaminasen und evtl. Ikterus.

→ 4) Sehr selten Hypertrophie der Gingiva.

 

→ Kontraindikationen: Es bestehen bei der Behandlung mit Nifedepin bedeutsame Kontraindikationen; hierzu zählen:

→ I: Kardiale Erkrankungen:

→ 1) Schwere stenosierende Herzvitien wie die Aortenklappenstenose, aber auch die hypertrophe obstruktive CM (Ursache ist die durch die Vasodilatation hervorgerufene Nachlastsenkung mit konsekutiver Abnahme der Koronarperfusion).

→ 2) Deutliche Hypotension (< 90mmHg) und Schock.

→ 3) Instabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom einschließlich des akuten Myokardinfarktes und das sich anschließende Zeitintervall von 4 Wochen.

→ 4) Herzinsuffizienz NYHA III-IV.

→ II: Schwangerschaft und Stillzeit.

→ III: Relative Kontraindikationen stellt die Kombination mit Nitraten dar, da es hierbei zu überschießenden RR-Abfällen kommen kann.

 

→ Wechselwirkungen:

→ I: Die Gabe von weiteren Antihypertensiva und Narkotika haben haben einen additiven blutdrucksenkenden Effekt.

→ II: NSAR hemmen über die Prostagladinsynthese die Na⁺-Wasserretention mit verminderter Bllutdruck-Senkung.

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Geschrieben von: CF

Kategorie: Calciumantagonisten

Veröffentlicht: 11. Juni 2016

Zugriffe: 15996

→ Definition:

→ I: Bei den Calciumkanalblocker handelt es sich um 3 Substanzgruppen, die selektiv den spannungsabhängigen Ca²⁺-Einstrom durch den L-Typ-Calciumkanal inhibieren und hierüber bedeutsame Pharmaka in der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen darstellen.

→ II: Es existieren 3 chemische Hauptververtreter der L-Kanalblocker:

→ 1) Phenylakylamine z.B. Verapamil (Klasse IV Antiarrhythmikum zur Therapie Herzrhythmusstörungen).

→ 2) Dihydropyridine z.B. Nifedipin (wirkt insbesondere auf die glatte Muskulatur des Gefäßsystems) und

→ 3) Benzothiazepine z.B. Diltiazem (Klasse-IV Antiarrhythmikum zur Therapie supraventrikulärer Tachykardien).

 

→ Klinisch-relevant:

→ A) Die L-Typ-Kanäle gehören zu den HVA-Kanälen (= high-voltage-activated), die ein sehr hohes Schwellenpotenzial (= positiver als -50mV) zur Aktivierung benötigen. Diese HVA-Kanäle stellen durch den Ca²⁺-Einstrom insbesondere

→ 1) Den Gefäßmuskeltonus,

→ 2) Die Inotropie der Herzmuskelzellen sowie

→ 3) Die Transmitterfreisetzung aus den Neuronen sicher.

→ B) Das L (= long-lasting) steht für einen langanhaltenden, kaum inaktivierenden Ca²⁺-Einstrom mit konsekutiver Steigerung der zytosolischen Kalziumkonzentration. Sie sind maßgeblich am Ca²⁺-Einstrom in Gefäßmuskelzellen, Herzmuskelzellen und neuroendokrine Zellen beteiligt. In der glatten Gefäßmukulatur induziert der Ca²⁺-Einstrom die Kontraktion, im Erregungsbildungs- und Erregungsleitungssystem des Herzen vermitteln die L-Typ Kanäle wesentlich die Phase 0 des Aktionspotenzials. Im Arbeitsmyokard sind sie an der Ausbildung der Plateauphase beteiligt.

→ C) Pharmakologisch eingesetzte Kalziumkanalblocker führen in therapeutischen Dosen ausschließlich zur Blockade der L-Typ-Kalziumkanäle.

 

→ Wirkungsmechanismus: Durch reversible Bindung der Calciumkanalblocker an die Alpha-Untereinheit des L-Kanals blockieren sie den Ca²⁺Einstrom in glatten Muskelzellen, Myokard und dem Erregungsbildungs- bzw. Erregungsleitungssystem.

 

→ Wirkung: Durch Hemmung der L-Kanäle werden 3 für die Pharmakotherapie wichtige Effekte erzielt:

→ I: Vasodilatation: Betrifft alle Gefäße mit einem hohen Anteil an glatter Gefäßmuskulatur (vor allem das arterielle -, weniger das venöse System). Es manifestiert sich eine Dilatation der Widerstandsgefäße (Arteriolen) und der epikardialen Koronargefäße. Folge ist eine Senkung des Afterloads (weniger des Preloads).

→ II: Arbeitsmyokard: Hier führt die Blockade des Ca²⁺-Einstroms zu einer Kardiodepression. Es kommt zur Hemmung der elektromechanischen Kopplung mit konsekutiver Reduktion der Kontraktilität (= negativ inotrop) und des Sauerstoffverbrauches.

→ III: Erregungsbildung/-leitung: Im Sinus- und AV-Knoten ist die Potenzialbildung Calcium-abhängig. Durch die Blockade des langsamen Ca²⁺-Einstroms treten im:

→ 1) Sinusknoten: Eine Verlangsamung der AP-Bildung (= negativ chronotrop) und

→ 2) AV-Knoten: Eine verlangsamte Überleitung (= negativ dromotrop) auf.

→ IV: Diuretische Wirkung: L-Kanalblocker haben einen milden natriuretischen Effekt; Der Mechanismus ist aber noch nicht genau geklärt.

 

→ Klinisch-relevant: Bezüglich der kardiodepressiven und vasodilatatorischen Wirkung weisen die 3 Substanzgruppen deutliche Unterschiede auf:

→ A) Verapamil weist im gleichen Konzentrationsbereich kardiodepressive und vasodilatatorische Wirkung auf. 

→ B) Nifedipin und andere Dihydropyridine benötigen für den kardiodepressiven Effekt eine 50-100-fache höher Dosis als für den vasodilatatorischen.

→ C) Diltiazem steht hierbei zwischen den beiden Extremen.

→ D) Bei der Kombination von Kalziumkanalblockern (= Nachlastsenker) und Nitraten (= Vorlastsenkern) besteht eine erhöhte Gefahr des massiven Blutdruckabfalls. 

 

→ Indikation:

→ I: Arterielle Hypertonie: L-Kanalblocker haben aufgrund ihrer vasodilatatorischen und natriuretischen Wirkung einen blutdrucksenkenden Effekt bei arterieller Hypertonie.

→ II: KHK: Insbesondere auch bei stabiler Angina pecoris, Pinzmental-Angina, evtl. auch beim kardialen Syndrom X, etc.

→ III: Supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen: Hier eignen sich nur kardiodepressiv wirkende L-Kanalblocker wie Verapamil.

→ IV: Weitere Indikationen: Sind u.a.:

→ 1) Therapie der Achalasie aufgrund eines Ösophagus-Sphinkterspasmus.

→ 2) Raynaud-Syndrom. 

→ 3) Vasospasmusprophylaxe bei Subarachnoidalblutung (Nimodipin),

→ 4) Prophylaxe bei Migräne (Flunarizin) und Clusterkopfschmerz (Verapamil)

→ 5) Nootropische Demenz-Behandlung.

 

→ Nebenwirkungen: Charakteristische unerwünschte Wirkungen sind unter der Therapie von Calciumkanalblockern:

→ I: Flush: Mit Gesichtsrötung und Wärmegefühl, Kopfschmerzen (bis hin zur Auslösung einer Migräneattacke) und Herzklopfen aufgrund einer ausgeprägten Vasodilatation. Tritt insbesondere bei zu schnellem Anfluten bzw. zu hoher Dosierung auf.

→ II: Periphere Ödeme: Prätibial und im Bereich der Knöchel lokalisiert aufgrund der starken Dilatation der Widerstandsgefäße (rein hydrostatisch).

→ III: Paradoxe Angina pectoris: Ursache ist ein ausgeprägter Blutdruckabfall und eine selektive Koronargefäßdilatation in nicht ischämischen Gebieten. Folge ist eine Zunahme klinischer Symptome einer KHK bzw. des Herzinfarktrisikos.

→ IV: Bradykardie, AV-Blockade (EKG-Befund: AV-Block) bis hin zur Asystolie gerade bei Verapamil und Diltiazem.

→ IV: Weitere Symptome: Sind u.a. Müdigkeit, Schwindel, Parästhesien, Obstipation durch Blockade der glatten Muskulatur des Darms, aber auch allergische Reaktionen und selten Blutbildveränderungen.

 

→ Kontraindikationen:

→ I: Extrakardial: Schwangerschaft und Stillzeit.

→ II: Kardial: 

→ 1) Sind v. a. dekompensierte Herzinsuffizienz, Sicksinussyndrom, AV-Block II/III Grades, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, kardiogener Schock etc.

→ 2) Aber auch die gleichzeitige Therapie mit einem Beta-Rezeptor-Antagonist.

→ 3) Nifedipin ist wiederum bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV), akutem Koronarsyndrom, Aortenklappenstenose und der hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie kontraindiziert.

 

→ Wechselwirkungen:

→ I: Calciumkanalblocker verstärken die blutdrucksenkende Wirkung vieler Antihypertensiva.

→ II: Durch Hemmstoffe der CYP3A4 entsteht eine Wirkungsverstärkung der Ca²⁺-Kanalblocker infolge der Steigerung der Bioverfügbarkeit der Substanz und Verlängerung der Eliminationszeit.

→ III: Calcium-Kanalblocker erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung den Digoxin-Spiegel signifikant.

→ IV: Eine Kombinationstherapie mit Beta-Blockern ist aufgrund der Summation der negativ chronotropen bzw. dromtropen Wirkung und konsekutiver Gefahr der Entwicklung eines höhergradigen AV-Blocks (EKG-Befund: AV-Block) relativ kontraindiziert.